| 研究課題/領域番号 |
21K07465
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52020:神経内科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
竹内 英之 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (30362213)
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| 研究分担者 |
土井 宏 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10326035)
田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30378012)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 神経変性疾患 / 単球系細胞 / ミクログリア / マクロファージ / 全身炎症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
外傷や感染などの全身炎症による神経変性疾患の病勢進行の機序は未解明である。
最近我々は、炎症に伴った血中CCR2陽性単球の中枢神経内浸潤が、中枢神経の恒常性を破綻させ、病態を進展させている可能性を見出した。
本研究では、神経変性疾患モデルマウスへ全身炎症を惹起し、神経系・免疫系・血液リンパ系の相互連関を、単球系細胞に注目して解析することで、病態機序を解明し、新たな診断・治療法開発への展開を目指す。
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| 研究実績の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（ALS）モデルマウスとしてヒトsuperoxide dismutase1 G93A変異トランスジェニックマウス(SOD1 Tg)を用いて、組織マクロファージと循環マクロファージを各々緑色蛍光と赤色蛍光で生体内弁別可能とするCX3CR1-GFP/CCR2-RFPヘテロノックインマウスと交配させることで、CX3CR1-GFP/CCR2-RFP/SOD1 Tgマウスを作出した。続いて、野生型マウスを用いて、sublethalな投与量での大腸菌由来リポ多糖(lipopolysaccharide, LPS)またはpoly(I:C)投与の反復可能な条件検討を行い、至適条件を得た。そこで、CX3CR1-GFP/CCR2-RFP/SOD1 Tgマウスおよび対照群のCX3CR1-GFP/CCR2-RFPマウスに対して、条件検討済みのsublethalな投与量での大腸菌由来リポ多糖(lipopolysaccharide, LPS)、poly(I:C)、あるいは生理食塩水を、病初期である12週齢から15週齢まで週1回・4週連続投与を行い、その後の体重減少や運動麻痺を含めた病勢進行への影響、生存曲線の変化、経時的な病理 学的変化についての解析を行った。LPS投与群に比して、poly(I:C)投与群においては、有意に体重減少や運動麻痺を含めた病勢悪化が認められ、病理学的に脊髄への浸潤単核球数の増加を伴っていた。現在、末梢免疫系での遺伝子発現の変動について、脾臓CCR2陽性細胞を用いて網羅的に解析を行い、病勢進行に重要な候補因子の抽出を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
全身炎症を模したALSモデルマウスの解析は現在順調に進捗している。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、疾患モデルマウスの解析を行う。来年度は、中枢神経系・免疫系・血液リンパ系の遺伝子発現の網羅的解析から抽出された候補因子の機能解析を行い、ALSの病態形成における単球系細胞の役割を解析する予定である。
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