ドラッグ・リポジショニングによるLPA1受容体を標的とした新規抗うつ薬の開発

• 研究課題/領域番号: 21K07501
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 梶谷 直人 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任助教 (60755742)
• 研究分担者: 可野 邦行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (50636404)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: ドラッグリポジショニング / 抗うつ薬 / ドラッグ・リポジショニング

研究開始時の研究の概要

現在日本で使われている抗うつ薬は、モノアミンに関連する薬理作用を持った薬物しかなく、これまでとは異なった薬理作用を持った抗うつ薬の開発が望まれている。研究代表者はこれまでに、リゾホスファチジン酸(LPA)1受容体作動薬が新たな抗うつ薬になる可能性を報告した。本研究ではドラッグ・リポジショニングを活用し約1600の既存薬からスクリーニングを行い、治験に繋がるLPA1受容体作動薬を同定することを目的とする。得られた薬物に関して、うつ病モデルマウスで抗うつ効果を評価し、うつ病治療薬としての有用性を検証する。

研究成果の概要

本研究では、リゾホスファチジン酸（LPA）1受容体を介した抗うつ効果のシグナル伝達メカニズムを解明し、既存薬からLPA1受容体アゴニストを同定し、抗うつ治療薬としての可能性を探ることを目的とした。
Gタンパク質バイアス型LPA1受容体アゴニストが抗うつ効果において重要であることを明らかにした。約1600の化合物から段階的なスクリーニングを行い、候補化合物の絞り込みを行い、これらの中から特に活性が高いLPA1受容体アゴニストを特定したが、明らかなバイアス型アゴニストは未だ見つかっていない。今後、化合物の数を増やし、さらなる探索を進める予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

LPA1受容体シグナルに関しては「うつ病様行動を促進する報告」と「抗うつ効果を示す報告」の相反する報告がなされており、その原因は不明であった。本研究で、同じLPA1受容体でも下流シグナルのバイアスにより相反する行動が誘導されることを世界で初めて証明し、過去の報告の矛盾を説明するシグナルメカニズムを提唱することができた。
LPA1受容体アゴニストは、これまで内因性リガンドであるLPAの構造類似体しかなかった。今回の既存薬からのスクリーニングを行ったことで、低分子化合物にもLPA1受容体アゴニストが存在することが明らかとなった。今後LPA1受容体アゴニストを合成する際に非常に重要なデータとなる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of the antidepressant effect of electroconvulsive stimulation-related genes in hippocampal astrocyte (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyako K, Kajitani N, Koga Y, Takizawa H, Boku S, Takebayashi M
  • 雑誌名: J Psychiatr Res 巻: 170 ページ: 318-327
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2024.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] G protein-biased LPAR1 agonism of prototypic antidepressants: Implication in the identification of novel therapeutic target for depression. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kajitani, N., Okada-Tsuchioka, M., Inoue, A., Miyano, K., Masuda, T., Boku, S., Iwamoto, K., Ohtsuki, S., Uezono, Y., Aoki, J., Takebayashi, M.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 49 号: 3 ページ: 561-572
  • DOI: 10.1038/s41386-023-01727-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TCF7L2: A potential key regulator of antidepressant effects on hippocampal astrocytes in depression model mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Koga Yusaku、Kajitani Naoto、Miyako Kotaro、Takizawa Hitoshi、Boku Shuken、Takebayashi Minoru
  • 雑誌名: Journal of Psychiatric Research 巻: 170 ページ: 375-386
  • DOI: 10.1016/j.jpsychires.2024.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Women at Risk: A Comparative Study on Socioeconomic Status, Lifestyle, Brain, and Cognition Among Older Females in Japan and Sweden (2024)
  • 著者名/発表者名: Liu Yingxu、Tatewaki Yasuko、Boraxbekk Carl-johan、Thyreau Benjamin、Cui Yuehua、Zhang Ye、Hidaka Yosuke、Kajitani Naoto、Yuki Seiji、Takebayashi Minoru、Ninomiya Toshiharu、Taki Yasuyuki、Karalija Nina
  • 雑誌名: Research Square 巻: - ページ: 807-807
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-3833392/v1
  • 国際共著
• [雑誌論文] A machine learning-based scoring system and ten factors associated with hip fracture occurrence in the elderly (2023)
  • 著者名/発表者名: Uragami Masaru、Matsushita Kozo、Shibata Yuto、Takata Shu、… Kajitani Naoto、Uehara Yusuke、Miyamoto Takeshi
  • 雑誌名: Bone 巻: 176 ページ: 116865-116865
  • DOI: 10.1016/j.bone.2023.116865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum levels of high mobility group box‐1 protein (<scp>HMGB1</scp>) and soluble receptors of advanced glycation end‐products (<scp>RAGE</scp>) in depressed patients treated with electroconvulsive therapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe Hiromi、Okada‐Tsuchioka Mami、Kajitani Naoto、Omori Wataru、Itagaki Kei、Shibasaki Chiyo、Boku Shuken、Matsuhisa Tetsuaki、Takebayashi Minoru
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 43 号: 3 ページ: 359-364
  • DOI: 10.1002/npr2.12358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] G protein-biased LPAR1 agonism promotes prototypic antidepressant effects (2022)
  • 著者名/発表者名: Kajitani Naoto、Okada-Tsuchioka Mami、Inoue Asuka、Miyano Kanako、Masuda Takeshi、Boku Shuken、Iwamoto Kazuya、Ohtsuki Sumio、Uezono Yasuhito、Aoki Junken、Takebayashi Minoru
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 514841-514841
  • DOI: 10.1101/2022.11.02.514841
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Tetraspanin heterogeneity of small extracellular vesicles in human biofluids and brain tissue (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada-Tsuchioka Mami、Kajitani Naoto、Omori Wataru、Kurashige Takashi、Boku Shuken、Takebayashi Minoru
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 627 ページ: 146-151
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced Cerebrospinal Fluid Levels of Lysophosphatidic Acid Docosahexaenoic Acid in Patients With Major Depressive Disorder and Schizophrenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Omori Wataru、Kano Kuniyuki、Hattori Kotaro、Kajitani Naoto、Okada-Tsuchioka Mami、Boku Shuken、Kunugi Hiroshi、Aoki Junken、Takebayashi Minoru
  • 雑誌名: International Journal of Neuropsychopharmacology 巻: 24 号: 12 ページ: 948-955
  • DOI: 10.1093/ijnp/pyab044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 三環系抗うつ薬の抗うつ効果にはGタンパク質バイアス型LPA1受容体活性が重要である (2023)
  • 著者名/発表者名: 梶谷直人，岡田麻美，朴秀賢，竹林実
  • 学会等名: 第42回躁うつ病の薬理・生化学的研究懇話会
• [学会発表] 三環系抗うつ薬はGタンパク質バイアス型LPA1受容体作動薬として抗うつ効果に関与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 梶谷直人，岡田麻美，井上飛鳥，朴秀賢，青木淳賢，竹林実
  • 学会等名: 第45回日本生物学的精神医学会年会
• [学会発表] Neonatal maternal separation-induced alternation of miRNAs and their possibility as biomarkers of major depressive disorder. (2023)
  • 著者名/発表者名: Boku S, Toda H, Koga M, Kajitani N, Takebayashi M
  • 学会等名: Society of Biological Psychiatry (SOBP) 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of anti-depressive effects of electroconvulsive stimulation-related genes in hippocampal astrocytes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Boku S, Miyako K, Kajitani N, Koga Y, Takebayashi M
  • 学会等名: American College of Neuropsychopharmacology Annual Meeting 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Lysophosphatidic acid receptor 1 in astrocytes as a therapeutic target for depression (2023)
  • 著者名/発表者名: Naoto KAJITANI, Mami OKADA-TSUCHIOKA, Shuken BOKU, Minoru TAKEBAYASHI
  • 学会等名: Naito Conference 2023
  • 国際学会
• [学会発表] うつ病の病態メカニズムにおけるリゾホスファチジン酸受容体の役割． (2022)
  • 著者名/発表者名: 梶谷直人，岡田麻美，朴秀賢，竹林実．
  • 学会等名: 第44回日本生物学的精神医学会・第32回日本臨床精神神経薬理学会・第52回日本神経精神薬理学会年会・第6回日本精神薬学会総会・学術集会 4学会合同年会(BPCNPPPP4学会合同年会)
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive analysis of gene expression hippocampal astrocytes in a model of depression. (2022)
  • 著者名/発表者名: Koga Y, Miyako K, Kajitani N, Boku S, Takebayashi M.
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a clinical setting-associated behavioral model of ECT and investigation of the mechanism of action of ECT with focus on astrocytes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyako K, Koga Y, Kajitani N, Boku S, Takebayashi M.
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Neonatal maternal separation-induced alternation of miRNAs andtheir possibility as biomarkers of major depressive disorder. (2022)
  • 著者名/発表者名: Boku S, Toda H, Koga M. Kajitani N, Takebayashi M.
  • 学会等名: Neuroscience 2022
  • 国際学会
• [学会発表] アストロサイトを介した三環系抗うつ薬の新たな作用機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 梶谷直人、岡田麻美、朴秀賢、竹林実
  • 学会等名: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 神経精神医学講座
  • URL: https://www.kumamoto-neuropsy.jp/
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部付属 健康長寿代謝制御研究センター
  • URL: http://www.medphas.kumamoto-u.ac.jp/cmha/
• [備考] 熊本大学大学院神経精神医学講座
  • URL: https://www.kumamoto-neuropsy.jp/