| 研究課題/領域番号 |
21K07759
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
今村 俊彦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30444996)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 急性骨髄性白血病 / 融合遺伝子 / NUP98::NSD1 / FUS::ERG / 難治性白血病 / レトロウイルス / 新規治療標的 / ALL / AML / 分子標的薬 / SPAG9::JAK2 / ETV6::FRK / 白血病 / Ph-like ALL / チロシンキナーゼ / Pre-clinical model / PDX |
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| 研究開始時の研究の概要 |
小児難治性白血病の発症に密接にかかわる「白血病特異的融合遺伝子」をdoxycycline制御下で発現調節が可能な細胞株を作成し、融合遺伝子の発現により起こる遺伝子発現の変化を網羅的に解析する事により、「白血病特異的融合遺伝子」が引き起こす遺伝子発現や細胞内シグナルの変化を明らかにし、融合遺伝子発現細胞株の細胞死を誘導する事が可能な低分子化合物を同定し、in vitroおよび患者由来白血病細胞を移植した免疫不全マウス(Patient derived xenograft, PDX)を用いて、in vivoでの有効性を明らかにして臨床応用へのProof of Concept（POC）を得る。
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| 研究成果の概要 |
本研究では難治性急性骨髄性白血病(AML)の発症に関わり、予後不良因子として知られるNUP98::NSD1がマウスAMLの32DのCD123 (IL-3RA)の発現を誘導する事を明らかにした。我々の作成したNup98::Nsd1陽性32D細胞は、CD123の発現増加から、IL-3に対する高感受性を獲得し、化学療法抵抗性を示している可能性が示された。また、CD123の高発現はNUP98::NSD1陽性の小児AML検体でも確認され、我々のデータを支持するものであった。NUP98::NSD1陽性AMLの予後は現在も不良であり、CD123の阻害が治療につながる可能性を示した点が本研究の研究成果である
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では難治性急性骨髄性白血病の発症に関わる融合遺伝子の機能を遺伝子導入実験を行って解析した。近年の遺伝子解析技術の進歩により、白血病の発症や予後に関わる遺伝子異常が多数同定されているが、そうした異常がどのようにして白血病の発症や治療の効きにくさに関連しているかは十分には解析されていない。本研究では、そうした遺伝子異常のひとつとしてNUP98::NSD1融合遺伝子に着目し研究を行い、CD123という分子が新規の治療標的の一つとなる可能性を示すことができた。難治性疾患の新規治療の開発につながる可能性があり、本研究の学術的価値はここにあると考えられる。
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