| 研究課題/領域番号 |
21K07860
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
菅野 直美 (石橋直美) 筑波大学, 医学医療系, 講師 (30738539)
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| 研究分担者 |
鈴木 英雄 筑波大学, プレシジョン・メディスン開発研究センター, 客員教授 (00400672)
磯辺 智範 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70383643)
内田 文彦 筑波大学, 医学医療系, 講師 (70736008)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | NASH / RNP / ナノ粒子 / 抗酸化剤 / Nrf2 / 遺伝子改変マウス / p62 / LPS / 腸肝軸 / 抗酸化nano-medicine |
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| 研究開始時の研究の概要 |
DKOマウスでは, 肥満と随伴するdysbiosisにより産生が増大したLPSが, Gut-Liver axisを介して, 肝の炎症性障害と線維化反応の蔓延により, NASH発症と肝発癌に至る.DKOマウスに高脂肪/ショ糖食を摂餌させると,NASHの進展が加速し,全例に強い肝線維化と肝癌が確認されている.RNPOはGut-Liver axis のを介して, DKOマウスにおいて, 肝臓の酸化ストレスレベルを軽減して線維化を抑止する効果を有する.DKOマウスに対してRNPOを経口投与し, RNPOがGut-Liver axisを介してNASH発症と肝発癌を抑止するか検証する.
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| 研究成果の概要 |
抗酸化nanoparticle (RNPO)の経口投与は，悪玉活性酸素種を選択的に消去して顕著な抗酸化作用を発揮し，NASHモデルのSqstm1:Nrf2遺伝子二重欠失(DKO)マウスにおける肝線維化と肝発癌を抑止した．腸内細菌叢ゲノム解析より, RNPOは種多様性を回復させ，腸内環境の改善は肝へのLPS流入の減少につながり，線維化進展と肝発がんを抑止した．RNPOはNrf2の発現低下により生体の抗酸化作用が低下した個体において，慢性肝疾患における肝病態の増悪を抑止する生体材料である可能性が示唆された．また，Nrf2の脆弱化は酸化ストレスを増悪させ，肝炎症・線維化を促進させるものと考えられた．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
抗酸化nanoparticle (RNPO)は，高分子ポリマーに抗酸化剤を結合させたレドックス粒子である．RNPOは腸管から吸収され肝に滞留し，抗炎症・酸化ストレス作用を発揮する．本研究の結果からRNPOは肝における酸化ストレス, ERストレスの発生を軽減し，肝線維化を抑止し，さらに，肝発癌を抑止するものと考えられた．また，RNPOは腸内細菌叢の種多様性を改善し, 腸から流入するLPSを減少させることにより, 「腸-肝連関」の観点から, NASHだけでなく肝発癌に対しても予防効果があることを示したことは意義が大きい.
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