後天的ゲノム修飾による膵腫瘍環境リモデリング機構の検証

• 研究課題/領域番号: 21K07886
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中井 陽介 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80466755)
• 研究分担者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20396948) ; 高橋 良太 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80647660)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵臓癌 / エピジェネティクス / オルガノイド / 膵癌 / エピジェネテイクス

研究開始時の研究の概要

膵癌腫瘍間質細胞の側においてもエピゲノム変化が誘導されている可能性を想起した。
研究の準備状況として、用いるエピゲノム阻害化合物の候補として、3ラインのPDOで膵癌に対する抗増殖効果が認められた４種類の化合物を準備済みであり、今回の研究に活用することができる。ヒト膵癌を解析する手法としてゼノグラフトシステムを20ライン以上樹立している。このモデルを膵癌マウスモデルの知見と比較統合することで膵癌組織全体における共通したエピゲノムの意義を探索・検証可能と考える。またヒトCAFのin vitro培養系も樹立済みであり、そのサブタイプ変化の解析に有効であると期待される。

研究成果の概要

膵臓癌では変異などの遺伝子異常のみならずエピジェネティクスと呼ばれる後天的な遺伝子修飾が重要な役割を持つことが報告されている。本研究では膵臓癌のエピジェネティクスを制御することによって免疫細胞や線維芽細胞といった癌をとりまく微小な環境にある細胞の性質が影響を受け、その結果膵臓癌の治療へつながるという可能性について検討するため、患者由来のオルガノイドと呼ばれる三次元培養系を用いて薬剤スクリーニングを行った。その結果抗腫瘍効果を示す化合物を複数同定することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵臓癌におけるエピジェネティクスの重要性が示唆されているが、腫瘍進展における詳細な役割や治療標的としての可能性はまだ明らかになっていない。本研究で同定された化合物は患者由来の膵臓癌オルガノイドに対して広範な抗腫瘍効果を示しており、エピジェネティクスが膵臓癌の治療標的となる可能性が示唆された。今後さらに検討を進め、マウスへの移植実験等により免疫細胞や線維芽細胞といった腫瘍微小環境への影響やその意義について明らかにすることを目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Tff2 defines transit-amplifying pancreatic acinar progenitors that lack regenerative potential and are protective against Kras-driven carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Jiang Zhengyu、Wu Feijing、Laise Pasquale、Takayuki Tanaka、Na Fu、Kim Woosook、Kobayashi Hiroki、Chang Wenju、Takahashi Ryota、Valenti Giovanni、Sunagawa Masaki、White Ruth A.、Macchini Marina、Renz Bernhard W.、Middelhoff Moritz、Hayakawa Yoku、Dubeykovskaya Zinaida A.、Tan Xiangtian、Chu Timothy H.、他
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 30 号: 8 ページ: 1091-1109.e7
  • DOI: 10.1016/j.stem.2023.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Outcomes of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms With Dilatation of the Main Pancreatic Duct (2023)
  • 著者名/発表者名: Hamada Tsuyoshi、Oyama Hiroki、Nakai Yousuke、Tateishi Keisuke、Ushiku Tetsuo、Hasegawa Kiyoshi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Clinical Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 7 ページ: 792-1801
  • DOI: 10.1016/j.cgh.2023.01.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HNF1B‐driven three‐dimensional chromatin structure for molecular classification in pancreatic cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Hiroyuki、Tateishi Keisuke、Iwadate Dosuke、Yamamoto Keisuke、Fujiwara Hiroaki、Nakatsuka Takuma、Kudo Yotaro、Hayakawa Yoku、Ijichi Hideaki、Otsuka Motoyuki、Kishikawa Takahiro、Takahashi Ryota、Miyabayashi Koji、Nakai Yousuke、Hirata Yoshihiro、Toyoda Atsushi、Morishita Shinichi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1672-1685
  • DOI: 10.1111/cas.15690
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KRAS variant allele frequency, but not mutation positivity, associates with survival of patients with pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Masugi Y, Inoue Y, Hamada T, Tanaka M, Takamatsu M, Arita J, Kato T, Kawaguchi Y, Kunita A, Nakai Y, Nakano Y, Ono Y, Sasahira N, Takeda T, Tateishi K, Uemura S, Koike K, Ushiku T, Takeuchi K, Sakamoto M, Hasegawa K, Kitago M, Takahashi Y, Fujishiro M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 9 ページ: 3097-3109
  • DOI: 10.1111/cas.15398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 査読あり / オープンアクセス