| 研究課題/領域番号 |
21K07887
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
和気 泰次郎 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (60895267)
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| 研究分担者 |
中川 勇人 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00555609)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 肝細胞癌 / 発癌起源 / metabolic zonation / 肝再生 / Wnt/βカテニンシグナル / 肝発癌 / zonation |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝臓はその解剖学的位置から3つzoneに分けられ、それぞれ異なる機能を有する。しかし肝再生や発癌への寄与において、違いがあるのかはわかっていない。これまで我々はZone3肝細胞は高い発癌ポテンシャルを持つのではないかと仮説を立て研究を遂行し、Axin2-CreERTマウスを用いて、zone3肝細胞を持続的にgenetic labelingできる手法を確立した。そこで本研究では、この手法を用いてzone3肝細胞の細胞系譜解析を行い、zone3肝細胞の肝障害時の挙動と発癌起源としての可能性を探索すると同時に、Wnt/βカテニン経路活性化ニッチを標的とした、新たな肝癌予防法の開発に挑戦する。
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| 研究成果の概要 |
Wnt/βカテニン経路の下流因子Axin2プロモーター下にCreを発現するマウス(Axin2-CreERT)を用いて、zone3肝細胞を持続的にgenetic labelingできる手法を確立し、①Zone3には発癌ポテンシャルの高い細胞集団が存在する、②肝発癌にはWnt/βカテニン活性化ニッチが寄与しWnt阻害剤でにより発癌抑止できる可能性がある、③肝障害下のAxin2陽性細胞は旺盛な増殖能を有すると同時に発癌起源にもなり得る、④肝癌のmetabolic phenotypeは発癌母地ではなく発癌の過程で獲得される、の4つの点を明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究のように、zone別の肝発癌リスクを解析した研究は非常に少なく、肝発癌過程を理解するうえで非常に重要な示唆を与える。また現在、肝発癌を予防する薬剤は存在しないが、今回の研究で示されたWnt/βカテニン活性化ニッチを標的とした肝発癌抑止策は、今後の臨床応用に向けてさらなる検討を行う価値があると考えられる。
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