難治性肝癌のCD8陽性T細胞誘導を介した免疫療法改善の検討とバイオマーカーの構築

• 研究課題/領域番号: 21K07899
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 中馬 誠 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (30360910)
• 研究分担者: 前田 愼 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40415956) ; 魚嶋 晴紀 北里大学, 医学部, 講師 (20752869)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / バイオマーカー / 抗 PD-L1抗体治療 / CD8+T細胞 / β-catenin / IKK / 分子標的治療 / 肝癌 / 免疫 / CD8陽性T細胞

研究開始時の研究の概要

免疫微小環境におけるCD8+T細胞の浸潤を介し、免疫調整薬での反応が乏しいと考えられている“Cold tumor”を、反応あり奏効が得られる“Hot tumor”に変化させる肝癌免疫療法の構築を試みることを第一の目的とする。また肝癌における分子、遺伝子診断に基づく免疫療法、分子標的治療は規定されておらず、現存の免疫チェックポイント阻害剤、分子標的治療薬の奏効に関するバイオマーカーを確立し、コンパニオン診断の基盤を構築することを第二の目的とする。

研究成果の概要

本研究の目的は、肝細胞癌 (HCC) の複合免疫療法において、CD8陽性T細胞誘導を介した複合免疫療法の改善と臨床的に重要なバイオマーカーを同定し、HCCに対する標的戦略を開発することである。
CD8陽性T細胞誘導を介した免疫複合療法の改善には至らなかったが、HCCにおける複合免疫療法の有効性に関連する血中のctDNA変異は認めず、CD8陽性T細胞誘導が、その一過程である、がんの免疫サイクルにおけるケモカインである血清CXCL9およびLAG-3レベルは治療効果と関連しており、肝細胞癌患者における複合免疫療法の有効性を予測するマーカーとなりうることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究より、複合免疫療法の治療効果に関して、がんの免疫サイクルにおけるケモカインが有用なマーカーである事が示され、HCCにおける複数の化学療法において、バイオマーカーに基づく個別化医療への橋渡しが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of CT Values That Could Be Predictive of Necrosis (N-CTav) in Hepatocellular Carcinoma after Lenvatinib Treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Makoto Chuma, Hideki Yokoo, Atsushi Hiraoka, Kazuhiko Ueda, et al.
  • 雑誌名: Current Oncology 巻: - 号: 5 ページ: 3259-3271
  • DOI: 10.3390/curroncol29050266
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of psoas muscle index assessed by a simple measurement method on tolerability and duration of continued treatment with sorafenib in hepatocellular carcinoma patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogushi Katsuaki、Chuma Makoto、Numata Kazushi、Nozaki Akito、Moriya Satoshi、Uojima Haruki、Kondo Masaki、Morimoto Manabu、Maeda Shin
  • 雑誌名: European Journal of Gastroenterology & Hepatology 巻: Publish Ahead of Print 号: 7 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1097/meg.0000000000002346
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The change rate in serum nitric oxide may affect lenvatinib therapy in hepatocellular carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawamura A, Uojima H, Chuma M, Shao X, Hidaka H, Nakazawa T, Take A, Sakaguchi Y, Numata K, Kako M, Nozaki A, Azuma S, Horio K, Kusano C, Atsuda K
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 912-921
  • DOI: 10.1186/s12885-022-10002-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EGFR inhibition reverses resistance to lenvatinib in hepatocellular carcinoma cells (2022)
  • 著者名/発表者名: He Xiaoping、Hikiba Yohko、Suzuki Yoshimasa、Nakamori Yoshinori、Kanemaru Yushi、Sugimori Makoto、Sato Takeshi、Nozaki Akito、Chuma Makoto、Maeda Shin
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 8007-8007
  • DOI: 10.1038/s41598-022-12076-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A prospective observational cohort study of lenvatinib as initial treatment in patients with BCLC-defined stage B hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Fukushima T, Ueno M, Moriya S, Chuma M, Numata K, Tsuruya K, Hirose S, Kagawa T, Hattori N, Watanabe T, Matsunaga K, Suzuki M, Uojima H, Hidaka H, Kusano C, Suzuki M, Morimoto M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 517-517
  • DOI: 10.1186/s12885-022-09625-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma in early clinical practice: A multicenter analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Chuma Makoto、Hattori Nobuhiro、Watanabe Tsunamasa、Maeda Shin
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 52 号: 3 ページ: 269-280
  • DOI: 10.1111/hepr.13732
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of efficacy of lenvatinib treatment in highly advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the main trunk of the portal vein or tumor with more than 50% liver occupation: A multicenter analysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: 1.Chuma M, Uojima H, Hiraoka A, et al.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 2 ページ: 201-215
  • DOI: 10.1111/hepr.13592
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAFLD exacerbates cholangitis and promotes cholangiocellular carcinoma in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Hikiba Y, Fujiwara H, Ikenoue T, Sue S, Sugimori M, Matsubayashi M, Kaneko H, Irie K, Sasaki T, Chuma M
  • 雑誌名: Cancer Sci, 巻: 12 号: 4 ページ: 1471-1480
  • DOI: 10.1111/cas.14828
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Safety and efficacy of atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma in early clinical practice: A multicenter analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Chuma M, Uojima H, Hattori N, Arase Y, Fukushima T, Hirose S, Hidaka H, Morimoto M, Numata K, Kagawa T, Maeda S
  • 学会等名: 30th. United European Gastroenterology
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of CT Values That Could Be Predictive of Necrosis (N-CTav) in Hepatocellular Carcinoma after Lenvatinib Treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Chuma M, Yokoo H, Hiraoka A, Ueda K, Tsuji K, Shimada N, Uojima H, Kobayashi S, Hattori N, Okubo T, Atsukawa M, Ishikawa T, Toyoda H, Tada T, Saito Y, Hidaka H, Morimoto M, Numata K, Kagawa T, Sakamoto M, Kumada T
  • 学会等名: 30th. United European Gastroenterology
  • 国際学会
• [学会発表] Circulating microRNA-1246 as a Possible Biomarker for Early Tumor Recurrence of Hepatocellular Carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Chuma M, Toyoda H, Yokoo H, Nozaki A, Ogushi K, Tada T, Ogawa K, Numata K, Kumada T, Taketomi A, Naoya S, Maeda S
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) Oncology
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌の免疫療法+分子標的治療の実臨床における成績と効果関連バイオマーカーの選定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中馬誠, 加川建弘, 豊田秀徳
  • 学会等名: 第30回日本消化器関連学会週間 (JDDW2022)
• [学会発表] 切除不能肝細胞癌におけるAtezolizumab+Bevacizumabの安全性、有効性に関する多施設共同研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中馬誠, 魚嶋晴紀, 福島泰斗
  • 学会等名: 第58回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行肝癌におけるアテゾリズマブ/ベバシズマブの治療効果、安全性に関する多施設共同研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中馬誠, 森本学, 加川建弘
  • 学会等名: 第29回日本消化器関連学会週間 (JDDW2021)
• [学会発表] 進行肝癌に対するAtezolizumab+Bevacizumabの初期治療成績 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中馬誠, 魚嶋晴紀, 服部伸洋
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会