| 研究課題/領域番号 |
21K07912
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
恵荘 裕嗣 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (60760585)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 肝細胞癌 / ミスマッチ修復 / 炎症性肝発癌 / DNAミスマッチ修復 / DNA修復異常 / 免疫チェックポイント阻害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
DNA修復異常を有する肝細胞癌の発生機序や分子生物学的・病理学的特徴、ARID1A変異との関係、および免疫チェックポイント阻害薬に対する治療反応性について、ヒト臨床検体およびマウスモデルを用いて明らかにすることを目標とする。
本研究により、dMMRを呈する肝細胞癌の分子生物学的特徴やゲノム・トランスクリプトーム異常、免疫チェックポイント阻害剤に対する反応性を明らかにすることが期待され、肝発癌機序の解明や、将来的な個別化医療の推進による肝細胞癌治療成績の向上に繋がることが期待される。
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| 研究成果の概要 |
DNAミスマッチ修復機能が欠損（dMMR）した腫瘍は治療への反応性など通常の癌とは異なることが知られている。以前我々は、炎症刺激により肝細胞でミスマッチ修復遺伝子MSH2の発現が低下し、発癌に寄与する可能性を報告した。本研究は、MSH2を欠損した遺伝子改変マウスに慢性肝炎刺激を加えた動物モデルを作成し、炎症性肝発癌過程におけるMSH2の役割を解明することを目的とした。その結果、MSH2の欠失のより肝発癌が促進され、生じた腫瘍はdMMRの特徴を有することが明らかとなった。またMSH2はDNA修復のみならず、細胞増殖の制御にも関わることで、発癌抑制に寄与する可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
MSH2遺伝子が欠失にすることにより、肝発癌が促進され、生じた腫瘍はdMMRの特徴を有することが明らかとなった。またMSH2はDNAミスマッチ修復のみならず、DNA damage sensorとして細胞増殖の制御にも関わることにより、発癌抑制に寄与する可能性が示唆された。
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