| 研究課題/領域番号 |
21K07915
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
有山 寛 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80713437)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | intestinal metaplasia / BMP / LGR5 / WNT / LATS2 / RUNX3 / atrophic gastritis / p21 / SMAD4 / RUNX / 萎縮性胃炎 / 腸上皮化生 / BMPシグナル / 腸型胃がん / 胃組織幹細胞 / オルガノイド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本邦における胃がんの罹患率は2018年の統計では第2位と多く、転移のある状態で見つかると治癒は期待できません。
胃がんの治療成績向上のためには胃がんの発がんメカニズムを詳細に解析する必要があります。胃の組織を培養し、RUNX3やLATS2、p53などの遺伝子をノックアウトして胃癌細胞を人工的に作成することで、胃の発癌メカニズムを理解し、新たな治療ターゲットを同定することを目的に本研究を行います。
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| 研究成果の概要 |
萎縮性胃炎から樹立したオルガノイドにはLGR5陽性細胞が含まれていた。LGR5陽性細胞の維持にはWNTシグナルが必須であり、臨床検体においては腺底部にWNT3aを発現する細胞が認められ、ニッチとして機能していると考えられた。
オルガノイド形成細胞においてLATS2またはRUNX3をKOすることでCDX2の発現をおこすことが確認され、LAT2ノックアウトによりID4の発現亢進が認められることから、BMPシグナルの活性化が腸上皮化生に関与することが示唆された。LATS2またはRUNX3に加えてTP53あるいはSMAD4をノックアウトすることで、マウスにおける造腫瘍性が確認できた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
胃発がんメカニズムの解析はこれまで進んでいないが、萎縮性胃炎患者検体から樹立したオルガノイドを用いることで、腸型胃がんの発がんメカニズムの解析が行えることが確認できた。
萎縮性胃炎から腸上皮化生に至るメカニズムにおいてはLATS2/RUNX3の遺伝子発現低下が関与しており、BMPシグナルが活性化が重要で、その後のがん化につながることが確認できた。
本結果から、腸上皮化生患者からの胃癌発症予防のためにBMPシグナルを抑制することが重要であると推察され、今後の胃癌発症予防に重要な研究結果と考える。
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