マウス肝癌移植モデルを利用した肝炎沈静化後ヒト肝癌再発メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21K07990
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 大阪公立大学 (2022-2023); 大阪市立大学 (2021)
• 研究代表者: 田守 昭博 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (30291595)
• 研究分担者: 松原 三佐子 (佐藤三佐子) 大阪公立大学, 大学院獣医学研究科, 准教授 (00635120) ; 田中 肖吾 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 客員研究員 (50382114)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 再発 / 転移 / 動物モデル / 脾臓 / 臨床マーカー / HCV / HBV / 肝癌再発メカニズム / マウス肝癌移植モデル

研究開始時の研究の概要

培養肝癌細胞移植マウスモデルにて癌細胞の生着に関与している因子を網羅的に探索し、その結果を基にヒト再発肝癌のメカニズムにアプローチする計画である。マウスモデルからKeyとなる因子を絞り込み、その因子の挙動をヒトサンプルにて解析する。以上の結果からヒト肝癌再発に寄与する因子についてはその働きを培養細胞を用いて明らかにしていく計画である。

研究成果の概要

本研究では肝細胞癌根治後の再発について臨床データと動物モデルを相互に活用することにより新たな知見獲得を目指した。まず臨床データよりHCV陽性肝癌例を含む1180例の予後因子を解析しHCV RNA陰性化例において3年以内に50％以上患者に肝癌再発を認めた。
基礎研究では、Luciferase陽性Hepa1-6細胞(1x10６)をマウスへ投与し肝臓内に腫瘍を形成させるモデルを作成した。Hepa1-6細胞を投与後に脾摘した群としない群において肝臓内の腫瘍生着率に有意差があった（脾臓摘出なし: <30%、脾臓摘出あり: >95%）。脾臓が肝癌生着に関与している可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝細胞癌の要因である肝炎ウイルスを完全に排除しても一度発癌した患者では肝癌が発生するリスクが高い事が再検証された。また培養肝癌細胞をマウスへ投与する研究から癌細胞が肝臓に生着する病態に脾臓が関与している事が推測された。今後、肝癌の転移や再発を制御する脾臓由来因子を同定できるものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Poorly Differentiated Hepatocellular Carcinoma Cells Avoid Apoptosis by Interacting with T Cells via CD40?CD40L Linkage (2024)
  • 著者名/発表者名: Ngo Hanh Vinh、Thanh Le Thuy Thi、Vu Hieu Ngoc、Hoang Hai、Ikenaga Hiroko、Sato-Matsubara Misako、Uchida-Kobayashi Sawako、Urushima Hayato、Van Nguyen Khanh、Nguyen Ha Thi、Shinkawa Hiroji、Kubo Shoji、Ohtani Naoko、Enomoto Masaru、Tamori Akihiro、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: in press 号: 7 ページ: 1230-1247
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2024.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for liver‐related and non‐liver‐related mortality following a sustained virological response after direct‐acting antiviral treatment for hepatitis C virus infection in a real‐world cohort (2023)
  • 著者名/発表者名: Kozuka Ritsuzo、Tamori Akihiro、Enomoto Masaru、Muto‐Yukawa Yoshimi、Odagiri Naoshi、Kotani Kohei、Motoyama Hiroyuki、Kawamura Etsushi、Hagihara Atsushi、Fujii Hideki、Uchida‐Kobayashi Sawako、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Journal of Viral Hepatitis 巻: 30 号: 5 ページ: 374-385
  • DOI: 10.1111/jvh.13795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of rechallenge transcatheter arterial chemoembolization after lenvatinib treatment for advanced hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchida‐Kobayashi Sawako、Kageyama Ken、Takemura Shigekazu、Matsumoto Kazuhiro、Odagiri Naoshi、Jogo Atsushi、Kotani Kohei、Kozuka Ritsuzo、Motoyama Hiroyuki、Kawamura Etsushi、Hagihara Atsushi、Yamamoto Akira、Fujii Hideki、Tanaka Shogo、Enomoto Masaru、Tamori Akihiro、Miki Yukio、Kubo Shoji、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 6 号: 11 ページ: 754-762
  • DOI: 10.1002/jgh3.12819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer cells produce liver metastasis via gap formation in sinusoidal endothelial cells through proinflammatory paracrine mechanisms. (2022)
  • 著者名/発表者名: Huu Hoang T, Sato-Matsubara M, Yuasa H, Matsubara T, Thuy LTT, Ikenaga H, Phuong DM, Hanh NV, Hieu VN, Hoang DV, Hai H, Okina Y, Enomoto M, Tamori A, Daikoku A, Urushima H, Ikeda K, Dat NQ, Yasui Y, Shinkawa H, Kubo S, Yamagishi R, Ohtani N, Yoshizato K, Gracia-Sancho J, Kawada N.
  • 雑誌名: Sci Adv. 巻: 8(39) 号: 39 ページ: 5525-5525
  • DOI: 10.1126/sciadv.abo5525
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble Immune Checkpoint Protein CD27 Is a Novel Prognostic Biomarker of Hepatocellular Carcinoma Development in Hepatitis C Virus?Sustained Virological Response Patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Dong Minh Phuong、Thuy Le Thi Thanh、Hoang Dinh Viet、Hai Hoang、Hoang Truong Huu、Sato-Matsubara Misako、Hieu Vu Ngoc、Daikoku Atsuko、Hanh Ngo Vinh、Urushima Hayato、Dat Ninh Quoc、Uchida-Kobayashi Sawako、Enomoto Masaru、Ohtani Naoko、Tamori Akihiro、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 192 号: 10 ページ: 1379-1396
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.07.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble programmed cell death-1 predicts hepatocellular carcinoma development during nucleoside analogue treatment. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ritsuzo Kozuka, Masaru Enomoto, Minh Phuong Dong, Hoang Hai, Le Thi Thanh Thuy, Naoshi Odagiri, Kanako Yoshida, Kohei Kotani, Hiroyuki Motoyama, Etsushi Kawamura, Atsushi Hagihara, Hideki Fujii, Sawako Uchida-Kobayashi, Akihiro Tamori, Norifumi Kawada
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 12 号: 1 ページ: 105-105
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03706-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of microRNA-96-5p as a postoperative, prognostic microRNA predictor in non-viral hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Hamada TS, Naito Y, Nojima M, Iio E, Tamori A, Kubo S, Ide T, Kondo Y, Eguchi Y, Komori A, Morine Y, Shimada M, Utsunomiya T, Kimura K, Hiasa Y, Ochiya T, Naiki A, Takahashi S, Tanaka Y
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 52(1) 号: 1 ページ: 93-104
  • DOI: 10.1111/hepr.13674
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct-acting antivirals reduce the risk of tumour progression of hepatocellular carcinoma after curative treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikenaga Hiroko、Uchida‐Kobayashi Sawako、Tamori Akihiro、Odagiri Naoshi、Yoshida Kanako、Kotani Kohei、Motoyama Hiroyuki、Kozuka Ritsuzo、Kawamura Etsushi、Hagihara Atsushi、Fujii Hideki、Enomoto Masaru、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Journal of Viral Hepatitis 巻: 29 号: 1 ページ: 52-59
  • DOI: 10.1111/jvh.13627
  • URL: https://ocu-omu.repo.nii.ac.jp/records/2020047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Postoperative direct-acting antiviral treatment after liver resection in patients with hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Shinkawa H, Tamori A, Takemura S, Uchida-Kobayashi S, Amano R, Kimura K, Ohira G, Nishio K, Tauchi J, Kinoshita M, Kawada N, Kubo S.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 51 号: 11 ページ: 1102-1114
  • DOI: 10.1111/hepr.13709
  • 査読あり
• [学会発表] 実臨床でのDAA治療によるHCV制御下の生命予後に寄与する因子の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小塚立蔵、田守昭博、河田則文
  • 学会等名: 日本肝臓学会大会
• [学会発表] 全身治療導入SVR肝癌の予後についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 打田佐和子、小田桐直志、武藤芳美、小谷晃平、小塚立蔵、元山宏行、川村悦史、萩原淳司、藤井英樹、榎本大、田守昭博、河田則文
  • 学会等名: 日本肝癌研究会
• [学会発表] レンバチニブ導入SVR肝癌の予後についての検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 打田佐和子、田守昭博、武藤芳美、小田桐直志、小谷晃平、小塚立蔵、元山宏行、川村悦史、萩原淳司、藤井英樹、榎本大、河田則文
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
• [学会発表] 全身治療導入肝細胞癌における背景肝と治療効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 打田佐和子、小田桐直志、萩原淳司、武藤芳美、小谷晃平、小塚立蔵、元山宏行、川村悦史、藤井英樹、榎本大、田守昭博、河田則文
  • 学会等名: 日本肝臓学会西部会
• [学会発表] 抗HCV治療例の臨床経過から見た成果と課題 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田守昭博、打田佐和子、小塚立蔵、元山宏行、小谷晃平、小田桐直志、川村悦史、藤井英樹、萩原淳司、榎本 大、河田則文
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会