| 研究課題/領域番号 |
21K08129
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
牧田 愛祐 愛媛大学, 医学部附属病院, 医員 (70837038)
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| 研究分担者 |
坂上 倫久 愛媛大学, 医学系研究科, 講師(特定教員) (20709266)
山口 修 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (90467580)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | インドキシル硫酸 / 心肥大 / 細胞骨格 / 腎不全 / 尿毒症物質 / 心血管障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性腎臓病・透析患者では心血管疾患による死亡リスクが高く、予防治療法の開発が急務である。インドキシル硫酸(IS)は原因候補分子として着目されている尿毒症物質であるが、透析では除去困難であり、心血管疾患惹起の作用機序が不明であるため、治療分子標的としての応用には分子機構解明が必須である。本研究では、ISの受容体と報告されているAryl Hydrocarbon Receptor (AhR)を臓器特異的に欠失させた遺伝子改変マウスを用いて、ISがAhRを介して心筋細胞や血管平滑筋細胞に与える影響を明らかにするとともに、新しい心血管疾患予防治療法の確立を目指す。
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| 研究成果の概要 |
IS依存的な心血管系障害モデルマウスは、正常腎機能下ではISの高い血中濃度の維持が困難で、ヒト病態で見られる心肥大などの合併症の再現に至らなかったため、腎不全患者を模倣した病態モデルを検討した。その結果、腎不全モデルにより高いIS血中濃度を維持が可能となったが、解析期間において心肥大の発症は認められなかった。In vitroの検証では、IS処理後の心筋細胞において心筋細胞面積の増加・アクチン骨格の明らかな変化が認められ、ISが心筋障害に寄与する可能性が考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
慢性腎臓病・透析患者では心血管疾患による死亡リスクが高く、インドキシル硫酸(IS)はその原因とされている。IS は健常人において腎臓から排泄されるが、腎不全患者では体内で高濃度に蓄積する。ISは透析では除去困難であり、心血管疾患の発症機序についても明らかでなく、予防治療法の開発が急務である。
我々のin vitroの検証では、ISによる心筋細胞面積増加ならびにアクチン骨格変化が認められ、網羅的遺伝子発現解析からISの心筋細胞に対する細胞傷害性誘発に関わる候補遺伝子も明らかになった。In vivoでの更なる検証は必要であるが、本結果はISが心血管障害をもたらす分子機構解明の一助となる可能性がある。
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