| 研究課題/領域番号 |
21K08147
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
市川 朋宏 東北大学, 大学病院, 講師 (20405450)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
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| キーワード | 気管支喘息 / 27-hydroxycholesterol / CYP27A1 / nilvadipine / ダニ抗原 / 上皮バリア機能 / 好中球性炎症 / PAR2 / 27-hydroxycholsterol / マウスモデル / 気道上皮細胞 / anastrozole / 好酸球 / オキシステロール / 気道上皮 / マクロファージ |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は、酸化型コレステロールの27-hydroxycholesterol (27-HC) とその産生酵素CYP27A1の、喘息病態における役割を解明する。具体的には、① 喘息患者と健常者の気道における27-HCとCYP27A1の産生量、② 喘息動物モデルにおける気道内の27-HC及びCYP27A1の発現と局在、③ ② 細胞レベルでのCYP27A1発現のシグナル、④ 27-HCが気道細胞に及ぼす影響、⑤ 喘息動物モデルにおけるCYP27A1阻害剤の気道炎症抑制効果、について検討し、CYP27A1-27-HCの経路に着目した喘息の新規治療法の開発の基盤を築くことを目標とする。
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| 研究成果の概要 |
喘息の新規療標的を同定するため、27-hydroxycholesterol(27-HC)に着目し検討を行った。ダニ抗原（HDM)を用いた喘息マウスモデルでは、27-HC産生酵素のCYP27A1がHDMにより発現が誘導され27-HCを介した気道炎症が生じた。気道上皮細胞であるBEAS-2B細胞にHDMを投与するとCYP27A1の発現が誘導された。またシグナル経路を検討するため上皮細胞のBEAS-2Bを用いた検討では、HDMがPAR2受容体を介してCYP27A1-27-HC経路を活性化された。本研究よりCYP27A1-27-HC経路が喘息の治療標的となる可能性が示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では新たな分子機構としてCYP27A1と27-hydroxycholesterol (27-HC)の産生経路に着目して喘息の新規病態の解明を試みた。動物モデルではこの経路が好酸球性のみならず好中球性気道炎症にも関与すること、培養細胞実験では上皮バリア機能の破綻に関与することを見出した。現在日常臨床で使用されている降圧薬のnilvadipineがダニ抗原誘導性の気道炎症を抑制したことは特筆すべき結果であり、本研究において気管支喘息の新たな治療標的を見出したこと、nilvadipineの有用性が示唆されたことで今後の難治性喘息の新たな治療法の開発に貢献できると考えられる。
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