脂質代謝関連分子ANGPTL4による肺線維症の病態解明と新規治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 21K08162
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 北畠 正大 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60457588)
• 研究分担者: 上羽 悟史 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (00447385) ; 本津 茂人 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (90458034)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 特発性肺線維症 / 筋線維芽細胞 / 増悪化因子 / 肺線維症 / ANGPTL4 / 線維芽細胞 / TGF-beta / シングルセル遺伝子発現解析 / 線維化

研究開始時の研究の概要

特発性肺線維症は不可逆的に肺の線維化が進行する予後不良の難治性疾患であり、診断時からの平均生存期間は5年に満たない。喫煙などによる肺の慢性的な炎症反応によって生じる組織障害と、その修復・治癒過程における細胞外マトリックスの過剰な合成・蓄積が線維化を引き起こし、最終的に機能障害をきたすと考えられているが、その病態は未解明な点が多く、症状を改善させる新規治療薬の開発が望まれている。本研究は、活性化線維芽細胞が産生する脂質代謝関連分子ANGPTL4に着目し、ANGPTL4産生機構ならびに線維化に与える影響を明らかにし、肺線維症の病態を明らかにすることを目的として実施する。

研究成果の概要

特発性肺線維症は不可逆的に線維化が進行する予後不良の難治性疾患であり、その病態解明と新規治療薬開発が望まれている。本研究は、肺線維症患者の肺線維芽細胞で高発現する脂質代謝関連分子ANGPTL4に着目し、その産生機構と線維化に与える影響を明らかにすることを目的とした。
肺線維症モデルでは、ANGPTL4は肺線維芽細胞選択的に発現が誘導され、その欠損により病態が改善した。肺線維芽細胞ではTGF-b刺激により産生が誘導され、細胞増殖や浸潤、線維化関連分子の発現誘導に寄与していた。以上より、ANGPTL４は肺線維症の増悪因子であることが明らかとなり、診断・治療の有望な標的となることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

特発性肺線維症（IPF)は、喫煙などによる肺の慢性炎症が発端となって不可逆的に線維化が進行し、最終的に機能障害をきたす予後不良の難治性疾患である。現在2種の抗線維化薬が治療に用いられているが、その効果は線維化の進行を抑えるに留まり、診断時からの平均生存期間は5年に満たない。よって、IPFの病態を解明し、新たな機序に基づき症状改善を可能とする治療薬の開発が強く望まれている。本研究は、IPF患者の肺線維芽細胞で高発現する脂質代謝関連分子ANGPTL4が線維芽細胞自身の活性化を促す、新規の病態増悪化因子であることを明らかにしたものであり、今後の診断・治療の有望な標的となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Transition of Antibody Titers after SARS-CoV-2 mRNA Vaccination in Japanese Healthcare Workers (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Sonobe Shota、Furukawa Ryutaro、Konda Makiko、Hara Atsushi、Aoki Hiroyasu、Suzuki Yuki、Imakita Natsuko、Nakano Akiyo、Fujita Yukio、Shichino Shigeyuki、Nakano Ryuichi、Ueha Satoshi、Kasahara Kei、Muro Shigeo、Yano Hisakazu、Matsushima Kouji、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 76 号: 1 ページ: 72-76
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2022.041
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2023-01-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like 4 is a critical regulator of fibroblasts during pulmonary fibrosis development (2023)
  • 著者名/発表者名: Shoichiro Saito, Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Tatsuro Ogawa, Akihisa Oda, Tomoko Nishimura, Tatsuki Nishioka, Satoki Fushimi, Atsushi Hara, Shigeyuki Shichino, Makiko Kumamoto, Shigeto Hontsu, Takeshi Kawaguchi, Satoshi Ueha, Noriyoshi Sawabata, Shigeo Muro, Kouji Matsushima, Toshihiro Ito
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 巻: - 号: 3 ページ: 328-339
  • DOI: 10.1165/rcmb.2022-0304oc
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs 4 Regulates Pulmonary Vascular Hyperpermeability through Destruction of Glycocalyx in Acute Respiratory Distress Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Konda Makiko、Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Tonomura Rei、Furukawa Ryutaro、Sonobe Shota、Terada-Ikeda Chiyoko、Takeda Maiko、Kawaguchi Masahiko、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 22 ページ: 16230-16230
  • DOI: 10.3390/ijms242216230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The critical role of the histone modification enzyme SETDB2 in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Sonobe Shota、Kitabatake Masahiro、Hara Atsushi、Konda Makiko、Ouji-Sageshima Noriko、Terada-Ikeda Chiyoko、Furukawa Ryutaro、Imakita Natsuko、Oda Akihisa、Takeda Maiko、Takamura Shiki、Inoue Satoki、Kunkel Steven L.、Kawaguchi Masahiko、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: Shock 巻: 60 号: 1 ページ: 137-145
  • DOI: 10.1097/shk.0000000000002145
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TAS-Seq is a robust and sensitive amplification method for bead-based scRNA-seq. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Ogawa T, Aoki H, Wu B, Chen CY, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Sawabata N, Kawaguchi T, Okayama T, Sugihara E, Hontsu S, Ito T, Iwata Y, Wada T, Ikeo K, Sato TA, Matsushima K.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5 号: 1 ページ: 602-602
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03536-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alveolar macrophages instruct CD8+ T cell expansion by antigen cross-presentation in lung. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki T, Ikegawa M, Yunoki K, Otani H, Ori D, Ishii KJ, Kuroda E, Takamura S, Kitabatake M, Ito T, Isotani A, Kawai T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 41 号: 11 ページ: 111828-111828
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111828
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persimmon-derived tannin has antiviral effects and reduces the severity of infection and transmission of SARS-CoV-2 in a Syrian hamster model (2021)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Ryutaro、Kitabatake Masahiro、Ouji-Sageshima Noriko、Suzuki Yuki、Nakano Akiyo、Matsumura Yoko、Nakano Ryuichi、Kasahara Kei、Kubo Kaoru、Kayano Shin-ichi、Yano Hisakazu、Ito Toshihiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 23695-23695
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03149-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Olig2-astrocytes express neutral amino acid transporter SLC7A10 (Asc-1) in the adult brain (2021)
  • 著者名/発表者名: Kouko Tatsumi, Kaoru Kinugawa, Ayami Isonishi, Masahiro Kitabatake, Hiroaki Okuda, Shoko Takemura, Tatsuhide Tanaka, Eiichiro Mori & Akio Wanaka
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 14 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00874-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells Ameliorate Elastase-Induced Emphysema in Mice by Mesenchymal-Epithelial Transition. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujioka N, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Ibaraki T, Kumamoto M, Fujita Y, Hontsu S, Yamauchi M, Yoshikawa M, Muro S, Ito T.
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 巻: 8 ページ: 2783-2793
  • DOI: 10.2147/copd.s324952
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Angiopoietin-like 4 is a critical mediatorfor fibroblast activation in pulmonary fibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Atsushi Hara, Akihisa Oda, Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, and Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第52日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 肺線維症の病態制御因子としてのAngiopoietin-like 4の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 齊藤正一郎、北畠正大、王寺典子、古川龍太郎、西村知子、本津 茂人、川口 剛史、澤端 章好、室 繁郎、伊藤 利洋
  • 学会等名: 第62日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Angiopoietin-like 4は肺線維症の病態を制御する―肺線維症患者肺検体とマウスモデルでの解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 齊藤正一郎、北畠正大、王寺典子、古川龍太郎、西村知子、本津茂人、川口剛史、澤端章好、室繁郎、伊藤利洋
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Transition of antibody titers after the SARS-CoV-2 mRNA vaccine in Japanese healthcare workers. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kitabatake, Noriko Ouji-Sageshima, Ryutaro Furukawa, Atsushi Hara, Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Angiopoietin like 4 plays a critical role in the development of pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Kitabatake, Shoichiro Saito, Noriko Ouji-Sageshima, Akihisa Oda, Atsushi Hara, Tatsuro Ogawa, Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Kouji Matsushima, Toshihiro Ito.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] HLA-F as a new target molecule for cancer immunotherapy of colon cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Noriko Ouji-sageshima, Masahiro Kitabatake, Ryutaro Furukawa, Toshihiro Ito.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Persimmon-derived tannin has antiviral effects in a Syrian hamster model of SARS-CoV-2 infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryutaro Furukawa, Noriko Ouji Sageshima, Masahiro Kitabatake, Toshihiro Ito
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Histone modification enzyme SET domain bifurcated 2 (Setdb2) contributes to the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in murine model (2021)
  • 著者名/発表者名: Shota Sonobe, Masahiro Kitabatake, Atsushi Hara, Makiko Konda, Ryutaro Furukawa, Tomoko Nishimura, Noriko Ouji-Sagaeshima, Shiki Takamura, Toshihiro Ito.
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会