肺癌発症における細菌叢の関与の研究

• 研究課題/領域番号: 21K08203
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 小林 哲 三重大学, 医学系研究科, 教授 (20437114)
• 研究分担者: Gabazza Esteban 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770) ; 藤本 源 三重大学, 医学系研究科, 講師 (90378399)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 細菌叢 / マイクロバイオーム / 呼吸器 / 肺線維症 / 肺癌 / 線維化

研究開始時の研究の概要

発癌母地として、慢性炎症および線維化に伴う肺の線維化部分からの発癌が知られているが、どのような機序によって発癌するのかは解明されていない。我々はヒト肺線維症に関して、特殊な細菌叢変化に関しての仮説を得た（Front Microbiol. 2018）。さらに、細菌叢からのペプチドがアポトーシスを起こすことを証明し、肺障害及び線維化を引き起こすことを報告した（Nat Commun. 2020）。一方で我々の樹立した肺線維化マウスモデルにおいて線維化後に肺癌の発症を認めており細菌叢と発癌の関連が強く疑われる。これらのマウスモデルを用い肺の線維化と発癌およびそれに関与する細菌叢との関連を検討する。

研究成果の概要

本研究の目的は、①肺線維化という母地になぜ肺癌が発生するのか、②肺の細菌叢はその病態に関与しているのかなどを解明することを目的とし、③副次的には肺癌発症後の、癌周囲の微小環境の変化から、肺の線維化および発癌に対しての細菌叢の関与からの線維化制御方法および発癌抑制のseedsを見出す事である。我々の開発したヒトTGF-β1を肺に強制発現させた肺線維症マウスモデルでは、その経過中に肺の線維化とともに肺癌を発症することが判明しその発癌に関与している可能性がある細菌叢を発見した。細菌叢から分泌される新規発見のペプチドをCorisinと命名し癌の進行など病態に関与する可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、細菌叢による各種疾患への関与が研究されている。一方で、我が国で増加している肺癌において肺の線維化部分からの発癌が知られているが、どのような機序によって発癌するのかは解明されていない。我々は呼吸器での細菌叢の研究を通して、細菌叢と発がんあるいは癌の進展に対する研究を行っており、ある種の細菌から分泌される新規ペプチドが関与している事を見出した。そのペプチドにおいて癌化のバイオマーカーあるいは癌の進展抑制などの臨床応用が期待される研究となっている。

研究成果

• [国際共同研究] イリノイ大学(米国)
• [国際共同研究] イリノイ大学(米国)
• [雑誌論文] Elevated plasma and bile levels of corisin, a microbiota-derived proapoptotic peptide, in patients with severe acute cholangitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki R, Imoto I, Oka S, Yasuma T, Fujimoto H, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Kobayashi T, Osamu H, Fujibe K, Nishikawa K, Hamaguchi T, Sugimasa N, Noji M, Ito Y, Takeuchi K, Cann I, Inoue Y, Kato T, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Gut Pathog. 巻: 15 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.1186/s13099-023-00587-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epoprostenol and Treprostinil: Differential Effects on Regulatory T-Cell Generation in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuma Taro、Fujimoto Hajime、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Gabazza Esteban C.、Hataji Osamu、Kobayashi Tetsu
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 208 号: 11 ページ: 1248-1248
  • DOI: 10.1164/rccm.202308-1347le
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Close-to-lesion transbronchial biopsy: a novel technique to improve suitability of specimens for genetic testing in patients with peripheral pulmonary lesions (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishii Y, Sakaguchi T, Esumi S, Esumi M, Nakamura Y, Suzuki Y, Ito K, Fujiwara K, Yasui H, Ito A, Tarukawa T, Tsuruga T, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Fujimoto H, Asano F, Gabazza EC, Kobayashi T, Taguchi O, Hataji O.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 13 号: 1 ページ: 14724-14724
  • DOI: 10.1038/s41598-023-41726-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amelioration of Pulmonary Fibrosis by Matrix Metalloproteinase-2 Overexpression. (2023)
  • 著者名/発表者名: Inoue R, Yasuma T, Fridman D'Alessandro V, Toda M, Ito T, Tomaru A, D'Alessandro-Gabazza CN, Tsuruga T, Okano T, Takeshita A, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 24(7) 号: 7 ページ: 6695-6695
  • DOI: 10.3390/ijms24076695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of a Microbiota-Derived Peptide Ameliorates Established Acute Lung Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro Fridman V, D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Toda M, Takeshita A, Tomaru A, Tharavecharak S, Lasisi IO, Hess RY, Nishihama K, Fujimoto H, Kobayashi T, Cann I, Gabazza EC.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 23 号: 6 ページ: 740-754
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microbial Burden-associated Cytokine Storm May Explain Nonresolving Acute Respiratory Distress Syndrome in Patients with COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuma T, D'Alessandro-Gabazza CN, Kobayashi T, Gabazza EC, Fujimoto H.
  • 雑誌名: Am J Respir Crit Care Med . 巻: 206 号: 9 ページ: 1182-1183
  • DOI: 10.1164/rccm.202207-1266le
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of lung microbiota-derived proapoptotic peptides ameliorates acute exacerbation of pulmonary fibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: D'Alessandro-Gabazza CN, Yasuma T, Kobayashi T, Toda M, Abdel-Hamid AM, Fujimoto H, Hataji O, Nakahara H, Takeshita A, Nishihama K, Okano T, Saiki H, Okano Y, Tomaru A, D'Alessandro VF, Shiraishi M, Mizoguchi A, Ono R, Ohtsuka J, Fukumura M, Nosaka T, et al. & Gabazza EC
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 13 号: 1 ページ: 1558-1558
  • DOI: 10.1038/s41467-022-29064-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Response of Lung Microbiota to Changes of Pulmonary Innate Immunity under Healthy Conditions (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuma Taro、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Fujimoto Hajime、Kobayashi Tetsu、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 205 号: 4 ページ: 477-477
  • DOI: 10.1164/rccm.202109-2187le
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Microbiome-Derived Peptide Induces Apoptosis of Cells from Different Tissues (2021)
  • 著者名/発表者名: Saiki Haruko、Okano Yuko、Yasuma Taro、Toda Masaaki、Takeshita Atsuro、Abdel-Hamid Ahmed M.、Fridman D’Alessandro Valeria、Tsuruga Tatsuki、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Katayama Kan、Sugimoto Masahiko、Fujimoto Hajime、Yamanaka Keiichi、Kobayashi Tetsu、Cann Isaac、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: Cells 巻: 10 号: 11 ページ: 2885-2885
  • DOI: 10.3390/cells10112885
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The role of cigarette smoking-derived pollutants in the risk of mortality in idiopathic pulmonary fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuma Taro、D'Alessandro-Gabazza Corina N.、Hataji Osamu、Kobayashi Tetsu、Gabazza Esteban C.
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: 58 号: 3 ページ: 2101372-2101372
  • DOI: 10.1183/13993003.01372-2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Degradation Products of Complex Arabinoxylans by Bacteroides intestinalis Enhance the Host Immune Response (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuma Taro、Toda Masaaki、Abdel-Hamid Ahmed M.、D’Alessandro-Gabazza Corina、Kobayashi Tetsu、Nishihama Kota、D’Alessandro Valeria Fridman、Pereira Gabriel V.、Mackie Roderick I.、Gabazza Esteban C.、Cann Isaac
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 9 号: 6 ページ: 1126-1126
  • DOI: 10.3390/microorganisms9061126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Corisinは肺線維症のバイオマーカーとなりうる (2023)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 稔之、小林 哲、大岩 綾香、古橋 一樹、鶴賀 龍樹、岡野 智仁、藤原 拓海、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第63回呼吸器学会
• [学会発表] 肺内細菌叢由来ペプチドの炎症促進作用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古橋 一樹、小林 哲、伊藤 稔之、大岩 綾香、鶴賀 龍樹、岡野 智仁、藤原 拓海、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Corina Gabazza、Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第63回呼吸器学会
• [学会発表] 細菌叢由来のアポトーシス促進ペプチドの抑制は急性肺障害を改善する (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡野 智仁、岩中 宗一、伊藤 稔之、古橋 一樹、大岩 綾香、鶴賀 龍樹、齋木 晴子、藤原 拓海、都丸 敦史、高橋 佳紀、藤本 源、Valeria Fridman D'Alessandro、Corina N. D'Alessandro-Gabazza、Gabazza Esteban C、小林 哲
  • 学会等名: 第63回呼吸器学会
• [学会発表] ブレオマイシン肺線維症マウスモデルにおける肺内細菌叢由来の細胞死因子の経時的変化の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 都丸敦史、齊木晴子、鶴賀龍樹、藤原拓海、岡野智仁、浅山健太郎、高橋佳紀、中原博紀、藤本源、CND Gabazza、Esteban C. Gabazza、小林哲
  • 学会等名: 第６２回呼吸器学会
• [学会発表] ブドウ球菌由来のアポトーシス促進ペプチドはブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて慢性期の肺線維化を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡野智仁,VF DAlessandro、古橋一樹、大岩綾香、鶴賀龍樹、齊木晴子、藤原拓海、浅山健太郎、高橋佳紀、都丸敦史、中原博紀、藤本源、岡野優子、竹下敦郎、安間太郎、CND Gabazza、Esteban C. Gabazza、小林哲
  • 学会等名: 第６２回呼吸器学会
• [学会発表] ブドウ球菌由来のアポトーシス促進ペプチドはブレオマイシン誘発肺線維症モデルにおいて慢性期の肺線維化を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡野智仁、Valeria F.DAlessandro、古橋一樹、大岩綾香、鶴賀龍樹、齊木晴子、藤原拓海、浅山健太郎、高橋佳紀、都丸敦史、中原博紀、藤本源、岡野優子、竹下敦郎、安間太郎、CND Gabazza、Esteban C. Gabazza、小林哲
  • 学会等名: 第６２回呼吸器学会