研究課題
基盤研究(C)
肺に発生する悪性腫瘍は多彩であり、高悪性度胎児型肺腺癌や腸型肺腺癌、肝型肺腺癌など多くの組織型が希少癌として存在する。しかしそれらの腫瘍発生機序は不明であり、既知のドライバー遺伝子変異の頻度が低いことから、分子標的治療が困難な状況にある。そこで本研究では種々の分化誘導遺伝子を通常組織型に由来する肺腺癌細胞に導入あるいは編集することにより希少組織型肺腺癌細胞への形質転換を試み、その組織発生機序を明らかにすることにより、希少組織型肺腺癌と通常型肺腺癌の分子生物学的な差異の解明、そして新たな分子標的治療の創生へと発展させていきたい。
肺に発生する悪性腫瘍は多彩であり、高悪性度胎児型肺腺癌や腸型肺腺癌、肝型肺腺癌など多くの組織型が希少癌として存在するが、それらには少なからず通常型肺腺癌成分が含まれている。この事実は希少組織型肺腺癌細胞が通常型肺腺癌細胞から形質転換により発生する可能性を示唆している。今日の分子標的治療やがんゲノム医療の進歩は、腫瘍発生進展に深く関与するドライバー遺伝子の発見を基盤としており、中でも肺腺癌における分子標的治療は最も進歩している分野である。しかし希少組織型肺腺癌においては既知のドライバー遺伝子変異の頻度が低く腫瘍発生機序が不明であるため、分子標的治療が困難な状況にある。そこで本研究では種々の分化誘導遺伝子を通常組織型に由来する肺腺癌細胞に導入あるいは編集することにより希少組織型肺腺癌細胞への形質転換を試み、その組織発生機序を明らかにしていくこととした。分化脆弱性、幼若性を獲得した状態の通常型肺腺癌株に対し転写因子遺伝子を単独あるいは共導入することによる形質転換状態を検討するため、まずCRISPR Cas9システムを用いてTP53遺伝子をノックアウトした細胞株に対し、目的遺伝子 であるCDX2を導入し、上皮マーカーであるCK20やMUC2と共に、肺上皮に発現されるCK7の発現変化についてリアルタイムPCRにて検討した。その結果、CK20やMUC2の発現亢進は認められなかったものの、CK7の発現抑制が確認された。また、樹立した細胞株をNOGマウスの皮下へ移植し、形成された移植腫瘍について病理組織学的に検討したところ、腸上皮への著しい形質転換は認められなかった。
すべて 2023 2022 2021
すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件)
Micromachines
巻: 14 号: 9 ページ: 1651-1651
10.3390/mi14091651
細胞
巻: 55 ページ: 789-793
America Journal of Pathology
巻: - 号: 6 ページ: 847-861
10.1016/j.ajpath.2022.03.007
Journal of molecular histology
巻: 10 号: 2 ページ: 437-448
10.1007/s10735-021-10055-5
Anticancer Res
巻: 42 号: 6 ページ: 2923-2930
10.21873/anticanres.15774
Dokkyo Journal of Medical Sciences
巻: 48 ページ: 75-80
Journal of Pediatric Surgery
巻: 56 号: 9 ページ: 1668-1672
10.1016/j.jpedsurg.2020.09.007
