希少型肺腺癌の発生に関わる分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08210
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 獨協医科大学
• 研究代表者: 矢澤 華子 (佐藤華子) 獨協医科大学, 医学部, 講師 (60438132)
• 研究分担者: 矢澤 卓也 獨協医科大学, 医学部, 教授 (50251054) ; 柏木 維人 獨協医科大学, 医学部, 助教 (50722451) ; 石井 順 獨協医科大学, 医学部, 助教 (80749599)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 肺癌 / 希少型肺腺癌 / 転写因子 / 腸型肺腺癌 / 肝型肺腺癌 / リプログラミング / 腺癌 / 希少肺腺癌 / 細胞分化 / 分化 / 希少型 / 腫瘍発生

研究開始時の研究の概要

肺に発生する悪性腫瘍は多彩であり、高悪性度胎児型肺腺癌や腸型肺腺癌、肝型肺腺癌など多くの組織型が希少癌として存在する。しかしそれらの腫瘍発生機序は不明であり、既知のドライバー遺伝子変異の頻度が低いことから、分子標的治療が困難な状況にある。そこで本研究では種々の分化誘導遺伝子を通常組織型に由来する肺腺癌細胞に導入あるいは編集することにより希少組織型肺腺癌細胞への形質転換を試み、その組織発生機序を明らかにすることにより、希少組織型肺腺癌と通常型肺腺癌の分子生物学的な差異の解明、そして新たな分子標的治療の創生へと発展させていきたい。

研究成果の概要

肺には、腸型肺腺癌や、高悪性度胎児型肺腺癌、肝型肺腺癌など多種の希少癌が発生する。本研究では種々の分化誘導関連遺伝子を通常組織型に由来する肺腺癌細胞に導入あるいは編集することにより希少組織型肺腺癌細胞への形質転換を試みた。通常型肺腺癌細胞、TP53遺伝子を不活化することで上皮間葉転換状態にした通常型肺腺癌細胞に対し、腸上皮分化に関与するCDX2あるいは肝細胞分化に関与するSALL4を導入することにより、腸上皮マーカーあるいは肝細胞マーカーの発現が誘導され、遺伝子導入腺癌細胞は不完全ながら細胞形質変化を示した。しかしいずれにおいても有意な形態変化までには至らなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今日の分子標的治療やがんゲノム医療の進歩は、腫瘍発生進展に深く関与するドライバー遺伝子の発見を基盤としており、中でも肺腺癌における分子標的治療は最も進歩している分野である。しかし希少組織型肺腺癌においては既知のドライバー遺伝子変異の頻度が低く腫瘍発生機序が不明であるため、分子標的治療が困難な状況にある。本研究では腸型肺腺癌、肝型肺腺癌の形成過程の一端が明らかになったが、本研究の更なる推進により、希少型肺腺癌細胞の分化機構や形質転換機構がより詳細に明らかになり、さらに治療上の分子標的が明らかになることで、有効性の高い新たな治療法の創生へとつながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Multilayered gel-spotting device for in vitro reconstruction of hair follicle-like microstructure. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sugeno A, Sumi T, Sato-Yazawa H, Yazawa T, Inoue H, Miyata S
  • 雑誌名: Micromachines 巻: 14 号: 9 ページ: 1651-1651
  • DOI: 10.3390/mi14091651
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肺癌におけるリプログラミング現象 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢澤(佐藤)華子, 柏木維人, 石井順, 矢澤卓也
  • 雑誌名: 細胞 巻: 55 ページ: 789-793
• [雑誌論文] REST inactivation and coexpression of ASCL1 and POU3F4 are necessary for the complete transformation of RB1/TP53-inactivated lung adenocarcinoma into neuroendocrine carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Masawa M, Sato-Yazawa H, Kashiwagi K, Ishii J, Miyata-Hiramatsu C, Iwamoto M, Kohno K, Miyazawa T, Onozaki M, Noda S, Shimizu Y, Niho S, Yazawa T
  • 雑誌名: America Journal of Pathology 巻: - 号: 6 ページ: 847-861
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2022.03.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endocrine secretory granule production is caused by a lack of REST and intragranular secretory content and accelerated by PROX1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ishii, J., Sato-Yazawa, H., Kashiwagi, K., Nakadate, K., Iwamoto, M., Kohno, K., Miyata-Hiramatsu, C., Masawa, M., Onozaki, M., Noda, S., Miyazawa, T., Takagi, M., & Yazawa, T.
  • 雑誌名: Journal of molecular histology 巻: 10 号: 2 ページ: 437-448
  • DOI: 10.1007/s10735-021-10055-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LXRβ activation inhibits proliferation of small cell lung cancer cells through depletion of cellular cholesterol (2022)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi K, Sato-Yazawa H, Ishii J, Kohno K, Tatsuka I, Miyazawa T, Takagi M, Chiba H, Yazawa T
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 42 号: 6 ページ: 2923-2930
  • DOI: 10.21873/anticanres.15774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of a single particle isolation system in genome-editing and gene-transfection experiments (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato-Yazawa H, Kashiwagi K, Ishii J, Masawa M, Onozaki J, Miyata-Hiramatsu C, Miyazawa T, Sakaguchi M, Yazawa T
  • 雑誌名: Dokkyo Journal of Medical Sciences 巻: 48 ページ: 75-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological evaluation of the effectiveness of oral Eppikajutsuto treatment for lymphatic malformation (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsudera S, Sato-Yazawa H, Terada M, Yamaguchi T, Tani Y, Watanabe S, Kashiwagi K, Ishii J, Ito Y, Ogino K, Okamoto K, Nakajima M, Morita S, Yamaguchi S, Kuroda H, Tsuchioka T, Kojima K, Yazawa T
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery 巻: 56 号: 9 ページ: 1668-1672
  • DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2020.09.007
  • 査読あり
• [学会発表] 分子病理学的解析から見えてくる肺神経内分泌腫瘍の組織発生機序 (2023)
  • 著者名/発表者名: 矢澤卓也、矢澤華子、柏木維人、石井 順
  • 学会等名: 第27回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [学会発表] 内分泌顆粒はREST抑制およびPROX1・顆粒内容物質の発現により形成される (2023)
  • 著者名/発表者名: 石井 順、矢澤華子、柏木維人、河野 翔、宮澤公輔、平松千恵、小野崎聖人、金野晃大、野田修平、矢澤卓也
  • 学会等名: 第27回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [学会発表] 内分泌顆粒の形成における顆粒内容物質の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宮田隼輔、髙梨歩夢、郷州夏菜、杉山瑠理、宮澤公輔、石井 順、矢澤華子、柏木維人、平松千恵、矢澤卓也
  • 学会等名: 第51回獨協医学会学術集会
• [学会発表] RB1/TP53不活化肺腺癌細胞はREST不活化と神経特異的転写因子共発現により神経内分泌癌に形質転換する (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢澤華子、柏木維人、石井 順、河野 翔、小野崎聖人、野田修平、金野晃大、宮澤公輔、矢澤卓也
  • 学会等名: 第26回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [学会発表] 肺腺癌から神経内分泌癌への形質転換現象に関わる分子メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 正和明哲, 矢澤華子, 柏木維人, 石井順, 宮澤公輔, 清水泰生, 仁保誠治, 矢澤卓也
  • 学会等名: 第49回獨協医学会学術集会
• [学会発表] 肺腺癌細胞への腸上皮マーカーCDX2遺伝子導入に伴う形質変化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野崎聖人, 矢澤華子, 柏木維人, 石井順, 平松千恵, 野田修平, 野沢友美, 石田和之, 矢澤卓也
  • 学会等名: 第49回獨協医学会学術集会
• [学会発表] REST遺伝子の抑制およびPROX1、POMC遺伝子の強制発現は非内分泌細胞株H1299に内分泌顆粒様構造物の形成を誘導する (2021)
  • 著者名/発表者名: 髙木恵美, 宮澤公輔, 上村 任, 石井 順, 矢澤華子, 柏木維人, 河野翔, 平松千恵, 鈴木盛一朗, 矢澤卓也
  • 学会等名: 第25回日本臨床内分泌病理学会学術総会
• [学会発表] 小細胞肺癌細胞の増殖にDLK1が増殖因子を介して関与する可能性について (2021)
  • 著者名/発表者名: 石井順, 矢澤華子, 柏木維人, 河野翔, 平松千恵, 鈴木盛一朗, 矢澤卓也
  • 学会等名: 第25回日本臨床内分泌病理学会学術総会