腸管免疫の破綻を基とした糖尿病性腎症進行の病態解明

• 研究課題/領域番号: 21K08224
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 岩田 恭宜 金沢大学, 医学系, 教授 (90432137)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 慢性腎臓病 / 急性腎障害 / 腸管環境 / 糖尿病性腎臓病 / 腸内細菌 / 腸管上皮機能 / 腎臓学 / 細菌学

研究開始時の研究の概要

糖尿病性腎症の病態における、腸内細菌叢の攪乱と、腸管上皮のバリヤー破綻の意義を検討する。疾患を進展させる責任腸内細菌の同定を試み、代謝産物の病態への意義を検討する。また、生体側の腸管上皮細胞のバリヤー機能に着目する点も、本研究課題の特徴である。これらの研究を通して、腸管環境と末梢臓器の連関を明らかにし、新たな診断法、治療候補の創出を試みたいと考えている

研究実績の概要

近年、腸内細菌叢とその代謝産物が、生体の恒常性維持に関連し、細菌叢の破綻が種々疾患の発症・進展に関与していることが明らかとなっている。炎症性腸疾患など、腸疾患のみならず、心臓、肝臓、中枢性疾患など、全身の各臓器が、腸管環境と密接に関連しながら、複雑な病態を形成していると考えられている。腎疾患においても、腸管環境は病態に深く関与していることが明らかとなっている。慢性腎不全時の尿毒症物質の多くは、腸内細菌叢から産生される。慢性腎臓病(CKD)や、急性腎障害(AKI)においても、腎障害の発症・進展に伴い、腸内細菌叢のdysbiosisと腸内細菌代謝産物が、疾患促進成因子、あるいは腎保護因子として働き、腎障害を修飾している。我々は、腸内細菌の菌体が、糖尿病性腎臓病の進展機序に関与することを明らかとした。糖尿病性腎臓病モデルマウスでは腸管上皮細胞の脆弱化を基に、腸内細菌が体内移入し、炎症が遷延することを示した。また、腸内細菌の代謝産物であるD-アミノ酸に着目して検討を進めた。D-アミノ酸のうち、D-セリン、D-アラニンはAKIに対して尿細管保護作用を持つことが判明した。また、D-セリンは、CKDの腎機能を反映するのみならず、AKIの腎機能も反映した。さらにD-アラニンは糖尿病性腎臓病患者の唾液、血漿などで上昇しており、疾患バイオマーカーとしても有用である可能性が考えられた。以上の検討より、腎臓病の発症・進展の病態に、腸管環境が関与していることが示された

研究成果

• [雑誌論文] Sex differences in risk factors for end‐stage kidney disease and death in type 2 diabetes: A retrospective cohort study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Oshima M, Iwata Y*, Toyama T, Kitajima S, Hara A, Sakai N, Shimizu M, Furuichi K, Haneda M, Babazono T, Yokoyama H, Iseki K, Araki S, Ninomiya T, Hara S, Suzuki Y, Iwano M, Kusano E, Moriya T, Satoh H, Nakamura H, Makino H, Wada T
  • 雑誌名: J Diabetes 巻: 15 号: 3 ページ: 246-254
  • DOI: 10.1111/1753-0407.13367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myocardin‐related transcription factor contributes to renal fibrosis through the regulation of extracellular microenvironment surrounding fibroblasts (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Yuta、Sakai Norihiko、Iwata Yasunori、et al.
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 37 号: 7
  • DOI: 10.1096/fj.202201870r
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of cytoskeletal and structural effects of INF2 variants causing glomerulopathy and neuropathy (2023)
  • 著者名/発表者名: Ueda Hiroko、Tran Quynh Thuy Huong、Tran Linh Nguyen Truc、Higasa Koichiro、Ikeda Yoshiki、Kondo Naoyuki、Hashiyada Masaki、Sato Chika、Sato Yoshinori、Tsukaguchi Hiroyasu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 12003-12003
  • DOI: 10.1038/s41598-023-38588-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association Between Risperidone Use and Kidney Function Decline in Patients with Schizophrenia: A Retrospective Cohort Study (2023)
  • 著者名/発表者名: Oshima Megumi, Toyama Tadashi, Nakade Yusuke、et al.
  • 雑誌名: Clinical Therapeutics 巻: 45 号: 9 ページ: 889-893
  • DOI: 10.1016/j.clinthera.2023.07.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Polar vasculosis is associated with better kidney outcome in type 2 diabetes with biopsy-proven diabetic kidney disease: A multicenter cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Furuichi K, Toyama T, Yamanouchi M, Hoshino J, Kitajima S, Hara A, Iwata Y, Sakai N, Yuzawa Y, Kitamura H, Sato H, Shibagaki Y, Suzuki Y, Uesugi N, Ueda Y, Kohagura K, Samejima K, Tsuruya K, Nishi S, Nishino T, Makino H, Matsuo S, Ubara Y, Yokoyama H, Wada T
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 14(11) 号: 11 ページ: 1268-1278
  • DOI: 10.1111/jdi.14059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intra-brain and plasma levels of L-Serine are associated with cognitive status in patients with CKD. Kid Dis (2023)
  • 著者名/発表者名: 〇Iwata Y*, Nakade Y, Kinoshita M, Sabit H, Nakajima R, Furuichi K, Mita M, Nakane M, Sakai N, Kitajima S, Toyama T, Miyagawa T, Hara A, Shimizu M, Sato K, Oshima M, Nakagawa S, Yamamura Y, Ogura H, Koshino Y, Nakada M, Wada T.
  • 雑誌名: Kidney Dis (Basel) . 巻: 9 号: 2 ページ: 118-129
  • DOI: 10.1159/000527798
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective Effect of D-Alanine Against Acute Kidney Injury. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Nakade Y, Kitajima S, Yoneda-Nakagawa S, Oshima M, Sakai N, Ogura H, Sato K, Toyama T, Yamamura Y, Miyagawa T,Yamazaki H, Hara A, Shimizu M, Furuichi K, Mita M, Hamase K, Tanaka T, Nishida M, Muramatsu W, Yamamoto H, Shichino S, Ueha S, Matsushima K, Wada T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 巻: 322 号: 6 ページ: F667-F679
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00198.2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal Bacterial Translocation Contributes to Diabetic Kidney Disease. (2022)
  • 著者名/発表者名: Linh HT, Iwata Y, Senda Y, Sakai-Takemori Y, Nakade Y, Oshima M, Nakagawa-Yoneda S, Ogura H, Sato K, Minami T, Kitajima S, Toyama T, Yamamura Y, Miyagawa T, Hara A, Shimizu M, Furuichi K, Sakai N, Yamada H, Asanuma K, Matsushima K, Wada T.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: - 号: 6 ページ: 1105-1119
  • DOI: 10.1681/asn.2021060843
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased levels of oral Streptococcus-derived D-alanine in patients with chronic kidney disease and diabetes mellitus. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakade Y, Iwata Y*, Sakai N, Mita M, Nakane M, Hamase K, Suda W, Toyama T, Kitajima S, Hara A, Shimizu M, Ogushi C, Furuichi K, Koshino Y, Morita H, Hattori M, Wada T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 12 号: 1 ページ: 21773-21773
  • DOI: 10.1038/s41598-022-26175-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TAS-Seq is a robust and sensitive amplification method for bead-based scRNA-seq. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Ogawa T, Aoki H, Wu B, Chen CY, Kitabatake M, Ouji-Sageshima N, Sawabata N, Kawaguchi T, Okayama T, Sugihara E, Hontsu S, Ito T, Iwata Y, Wada T, Ikeo K, Sato TA, Matsushima K.
  • 雑誌名: Commun Biol 巻: 5 号: 1 ページ: 602-602
  • DOI: 10.1038/s42003-022-03536-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rare toxin A-negative and toxin B-positive strain of Clostridioides difficile from Japan lacking a complete tcdA gene. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takemori-Sakai Y, Satou K, Senda Y, Nakamura Y, Otani H, Maekawa A, Oe H, Oshima M, Yoneda-Nakagawa S, Miyagawa T, Sato K, Ogura H, Mori M, Wada T, Sakai Y, Yutani M, Matsumura T, Fujinaga Y, Gabata T, Wada T, Iwata Y.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 28 号: 5 ページ: 651-656
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2022.01.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膠原病合併妊娠の管理 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩田恭宜
  • 学会等名: 第67回日本リウマチ学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] AKI to CKD (2023)
  • 著者名/発表者名: 岩田恭宜
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] MAVS Modulates Inflammation and Apoptosis in Renal Ischemia-Reperfusion Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Taichiro Minamim Yasunori Iwata et al.
  • 学会等名: ASN Kidney week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Crosstalk between gut microenvironment and kidney (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩田恭宜、中出祐介、和田隆志
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会総会
  • 招待講演
• [図書] 腎臓内科 腎臓と免疫update (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩田恭宜
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 科学評論社