巣状糸球体硬化症発症におけるポドサイト特異的遺伝子CRB2の機能解明

• 研究課題/領域番号: 21K08255
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 片山 鑑 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (90742247)
• 研究分担者: 土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2021年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ノックアウトマウス / 巣状分節性糸球体硬化症 / ポドサイト / アルブミン尿 / 血尿 / 足突起癒合 / 巣状糸球体硬化症 / CRB2

研究開始時の研究の概要

巣状糸球体硬化症(FSGS)はステロイド抵抗性ネフローゼ症候群で特徴づけられる臨床病理学的疾患であり、大多数の患者は末期腎不全に至る。成人発症FSGSの約5-10%は約30個のポドサイト関連遺伝子が原因の遺伝性FSGSと判明している。本研究の目的は、Crb2遺伝子のFSGS発症に関する役割を、生前と生後にそれぞれポドサイト特異的にCrb2をノックアウトしたマウスモデルを作製して解明することである。

研究実績の概要

ネフローゼ症候群の中でステロイド抵抗性の場合難治性疾患となることが多く、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)はその原因疾患の代表例の１つである。成人発症FSGSの一部はポドサイトの単一遺伝子異常が原因である遺伝性FSGSと判明している。本研究の目的は、Crb2遺伝子のFSGS発症に関する役割を、生前と生後にそれぞれポドサイト特異的Crb2ノックアウトマウスを作製して解明することである。初年度では、生前にポドサイト特異的にCrb2をノックアウトしたマウスモデル（生前マウスモデル）でのデータを国際英文誌に論文公表した。生前マウスモデルでは、2ヶ月齢で高度のアルブミン尿と血尿を呈し、6ヶ月齢で糸球体硬化や尿細管間質線維化が有意に進行することや透過型電子顕微鏡で足突起の癒合を有意に認め、各種ポドサイト関連タンパクの発現低下を認めた。ヒト培養ポドサイトでもCRB2をノックアウトすると、アポトーシスを引き起こしやすいことを同定した。次年度では、生後にポドサイト特異的にCrb2遺伝子をノックアウトしたマウスが生前マウスモデルと同様に陰性コントロールマウスと比較して、4ヶ月齢（腹腔内投与2ヶ月後）の時点で高度のアルブミン尿と血尿を呈するだけでなく、6ヶ月齢（腹腔内投与4ヶ月後）と10ヶ月齢（腹腔内投与8ヶ月後）の時点で糸球体硬化や尿細管間質線維化が有意に進行することや透過型電子顕微鏡で足突起の癒合を有意に認めることを同定した。本年度では、網羅的RNA解析を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Nephrotic syndrome with acute kidney injury due to combination therapy of immune checkpoint inhibitors: a case report and review of the literature (2024)
  • 著者名/発表者名: Saiki Ryosuke、Katayama Kan、Saiki Haruko、Fukumori Ayumi、Tsujimoto Kayo、Yamawaki Masahiro、Tanaka Fumika、Takahashi Daisuke、Oda Keiko、Suzuki Yasuo、Murata Tomohiro、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 25 号: 1 ページ: 51-51
  • DOI: 10.1186/s12882-024-03494-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bullous Pemphigoid in X-linked Alport Syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki M, Katayama K, Fujimoto M, Goto H, Yuasa H, Kozuka Y, Mori M, Takahashi D, Saiki R, Hirabayashi Y, Murata T, Yamanaka K, Dohi K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 16 ページ: 2375-2379
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0972-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-08-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Three Weeks of Treatment Induced Long-term Remission in a Patient with <i>Micrococcus luteus</i>-related Peritonitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Saiki Ryosuke、Murata Tomohiro、Tsujimoto Kayo、Tanaka Fumika、Takahashi Daisuke、Oda Keiko、Hirabayashi Yosuke、Katayama Kan、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 11 ページ: 1631-1633
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0340-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-06-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperkalemia by eplerenone or esaxerenone in the presence or absence of clarithromycin in hypertensive patients: a retrospective observational cohort study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirai T, Ueda S, Ogura T, Katayama K, Dohi K, Hosohata K, Aoyama T, Matsumoto Y, Iwamoto T.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 41 ページ: 580-586
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000003372
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mutation Analysis of Autosomal-Dominant Polycystic Kidney Disease Patients. (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Katayama K, Saiki R, Hirabayashi Y, Murata T, Ishikawa E, Ito M, Dohi K.
  • 雑誌名: Genes (Basel). 巻: 14 号: 2 ページ: 443-443
  • DOI: 10.3390/genes14020443
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Public support for patients with intractable diseases in Japan: impact on clinical indicators from nationwide registries in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Kataoka H, Shimada Y, Kimura T, ..., Katayama K, et al
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 号: 10 ページ: 809-818
  • DOI: 10.1007/s10157-023-02372-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent Advances in Proteinuric Kidney Disease/Nephrotic Syndrome: Lessons from Knockout/Transgenic Mouse Models (2023)
  • 著者名/発表者名: Saiki Ryosuke、Katayama Kan、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 11 号: 7 ページ: 1803-1803
  • DOI: 10.3390/biomedicines11071803
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-flow arteriovenous fistula in X-linked Alport syndrome: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Daisuke、Katayama Kan、Iyoda Yoshinobu、Fukumori Ayumi、Tsujimoto Kayo、Yamawaki Masahiro、Tanaka Fumika、Saiki Ryosuke、Oda Keiko、Suzuki Yasuo、Murata Tomohiro、Okugawa Yoshinaga、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 10 ページ: 1227283-1227283
  • DOI: 10.3389/fmed.2023.1227283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Perihilar Variant of Focal Segmental Glomerulosclerosis Due to <i>De novo</i> Branchio-oto-renal Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Saiki R, Katayama K, Kitano M, Tsujimoto K, Tanaka F, Suzuki Y, Murata T, Kurita T, Okamoto R, Takeuchi K, Dohi K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 13 ページ: 2033-2038
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8508-21
  • NAID: 130008124756
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Disruption of the glomerular basement membrane associated with nutcracker syndrome and double inferior vena cava in Noonan syndrome: a case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Omori Ayumi、Katayama Kan、Saiki Ryosuke、Masui Satoru、Suzuki Kei、Kanii Yoshinori、Tsujimoto Kayo、Nakamori Shiro、Kurita Tairo、Murata Tomohiro、Inoue Takahiro、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: BMC Nephrology 巻: 23 号: 1 ページ: 65-65
  • DOI: 10.1186/s12882-022-02671-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiorenal protective effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in combination with angiotensin II type 1 receptor blockade in salt-sensitive Dahl rats. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Okamoto R, Ali Y, Zhe Y, Katayama K, Ito M, Dohi K.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 40 号: 5 ページ: 956-968
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000003099
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mutation Analysis of Thin Basement Membrane Nephropathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Y, Katayama K, Mori M, Matsuo H, Fujimoto M, Joh K, Murata T, Ito M, Dohi K.
  • 雑誌名: Genes (Basel). 巻: 13 号: 10 ページ: 1779-1779
  • DOI: 10.3390/genes13101779
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cystic Kidney Diseases That Require a Differential Diagnosis from Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD). (2022)
  • 著者名/発表者名: Sekine A, Hidaka S, Moriyama T, Shikida Y, Shimazu K, Ishikawa E, Uchiyama K, Kataoka H, Kawano H, Kurashige M, Sato M, Suwabe T, Nakatani S, Otsuka T, Kai H, Katayama K...
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 11 号: 21 ページ: 6528-6528
  • DOI: 10.3390/jcm11216528
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Type VI collagen-related nephropathy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Katayama K, Joh K, Ishikawa E, Dohi K.
  • 雑誌名: Clin Kidney J. 巻: 16 号: 1 ページ: 195-196
  • DOI: 10.1093/ckj/sfac126
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Podocyte-specific Crb2 knockout mice develop focal segmental glomerulosclerosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanoue Akiko、Katayama Kan、Ito Yugo、Joh Kensuke、Toda Masaaki、Yasuma Taro、D’Alessandro-Gabazza Corina N.、Kawachi Hiroshi、Yan Kunimasa、Ito Masaaki、Gabazza Esteban C.、Tryggvason Karl、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20556-20556
  • DOI: 10.1038/s41598-021-00159-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著