浸透圧応答転写因子NFAT5による腎間質の微小環境と血圧の調節機序の検討

• 研究課題/領域番号: 21K08280
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 泉 裕一郎 熊本大学, 病院, 特任准教授 (20736243)
• 研究分担者: 向山 政志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40270558)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 食塩感受性高血圧 / NFAT5 / 上皮型ナトリウムチャネル / 免疫応答 / 腎尿細管 / 高血圧

研究開始時の研究の概要

高血圧は、我が国で有病者が推定4000万人を超える国民病であり、心血管疾患、脳卒中、慢性腎臓病の発症、進展の強いリスク因子である。高血圧患者の半数近くが食塩（Na）摂取により高血圧がさらに悪化する食塩感受性高血圧であるとされる。原因として、Naの過剰摂取が腎臓から尿中へのNa排泄を却って妨げるためであることが挙げられるが、その仕組みについては十分に分かっていない。私たちは最近、腎臓の細胞が正常に機能するために重要なNFAT5と呼ばれる分子をマウスで欠損させたところ、食塩感受性高血圧を発症することを見出した。このマウスを詳細に解析することにより、食塩感受性高血圧の発症の仕組みを明らかにする。

研究成果の概要

薬剤誘導性、尿細管細胞特異的NFAT5ノックアウト（KO）マウスの血圧、水・電解質代謝について、テレメトリー法による血圧測定や24時間蓄尿検査、血液検査などを行い詳細に検討した。その結果、KOマウスは上皮型NaチャネルENaCの過剰発現を原因とした食塩感受性高血圧を呈することが明らかとなった。また、KOマウスでは腎髄質の免疫応答関連遺伝子の発現が亢進しており、髄質内のNa濃度と浸透圧が上昇する一方で、尿素濃度は低下していた。尿細管細胞のNFAT5の欠損が腎髄質の間質の微小環境の変化を介した免疫応答の異常を引き起こし、その結果、食塩感受性高血圧を引き起こすことが推測された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ゲノム関連解析で示唆されているヒトの血圧高値と血清ナトリウム濃度高値へのNFAT5の関連を、尿細管細胞特異的NFAT5欠損（KO）マウスを用いて実証したものである。本研究により、正常な水・電解質代謝に必須の腎臓の尿細管細胞において、NFAT5の機能異常が食塩感受性高血圧を呈し、さらにヒトの食塩感受性高血圧の原因と一つとされる上皮型ナトリウム（Na）チャネル（ENaC）を介した尿中Na再吸収亢進と腎組織内の免疫応答の異常を合併することが明らかになった。NFAT5 KOマウスのさらに詳細な解析を進めることで、食塩感受性高血圧の発症・進展機序の解明とその治療法の開発が大いに期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Universitat Pompeu Fabra/Barcelona Biomedical Research Park(スペイン)
• [国際共同研究] Universitat Pompeu Fabra/Barcelona Biomedical Research Park(スペイン)
• [国際共同研究] Universitat Pompeu Fabra(スペイン)
• [雑誌論文] Tubular Endogenous Erythropoietin Protects Renal Function against Ischemic Reperfusion Injury (2024)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Yukiko、Izumi Yuichiro、Fukuyama Takashi、Oshima Tomomi、Yamazaki Taiga、Uematsu Takayuki、Kobayashi Noritada、Nanami Masayoshi、Shimada Yoshitaka、Nagaba Yasushi、Mukoyama Masashi、Sands Jeff M.、Takahashi Noriko、Kawahara Katsumasa、Nonoguchi Hiroshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 号: 2 ページ: 1223-1223
  • DOI: 10.3390/ijms25021223
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization of gene expression in the kidney of renal tubular cell-specific NFAT5 knockout mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Ono Makoto、Izumi Yuichiro、Maruyama Kosuke、Yasuoka Yukiko、Hiramatsu Akiko、Aramburu Jose、L?pez-Rodr?guez Cristina、Nonoguchi Hiroshi、Kakizoe Yutaka、Adachi Masataka、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 326 号: 3 ページ: F394-F410
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00233.2023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Serine Protease Inhibitor, Camostat Mesilate, Suppresses Urinary Plasmin Activity and Alleviates Hypertension and Podocyte Injury in Dahl Salt-Sensitive Rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwata Yasunobu、Deng Qinyuan、Kakizoe Yutaka、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yoshikazu、Nakagawa Miyuki、Nishiguchi Kayo、Nagayoshi Yu、Narita Yuki、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Adachi Masataka、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 21 ページ: 15743-15743
  • DOI: 10.3390/ijms242115743
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of Indoxyl Sulfate Accumulation Reduces Renal Fibrosis in Sulfotransferase 1a1-Deficient Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Hou Huixian、Horikawa Mai、Narita Yuki、Jono Hirofumi、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi、Saito Hideyuki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 14 ページ: 11329-11329
  • DOI: 10.3390/ijms241411329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progress in the Detection of Erythropoietin in Blood, Urine, and Tissue (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Yukiko、Izumi Yuichiro、Sands Jeff M.、Kawahara Katsumasa、Nonoguchi Hiroshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 28 号: 11 ページ: 4446-4446
  • DOI: 10.3390/molecules28114446
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of chyluria with nephrotic-range proteinuria caused by lymphatic malformation, leading to a diagnosis of Klippel-Trenaunay syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Yuichiro、Date Ryosuke、Mizumoto Teruhiko、Nakagawa Terumasa、Kakizoe Yutaka、Adachi Masataka、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 12 号: 2 ページ: 205-209
  • DOI: 10.1007/s13730-022-00747-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Camostat mesilate, a serine protease inhibitor, exerts aquaretic effects and decreases urinary exosomal AQP2 levels (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakizoe Yutaka、Nakagawa Terumasa、Iwata Yasunobu、Deng Qinyuan、Adachi Masataka、Miyasato Yoshikazu、Nakagawa Miyuki、Nagayoshi Yu、Nishiguchi Kayo、Narita Yuki、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Tomita Kimio、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 150 号: 4 ページ: 204-210
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The serine protease plasmin plays detrimental roles in epithelial sodium channel activation and podocyte injury in Dahl salt-sensitive rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Deng Qinyuan、Kakizoe Yutaka、Iwata Yasunobu、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yoshikazu、Nakagawa Miyuki、Nishiguchi Kayo、Nagayoshi Yu、Adachi Masataka、Narita Yuki、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Tsuda Yuko、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 号: 1 ページ: 50-62
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01064-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel VCP modulator KUS121 exerts renoprotective effects in ischemia-reperfusion injury with retaining ATP and restoring ERAD-processing capacity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hata Yusuke、Date Ryosuke、Fujimoto Daisuke、Ikeda Hanako Ohashi、Umemoto Shuro、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Mizumoto Teruhiko、Hayata Manabu、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Kakizuka Akira、Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: - 号: 5 ページ: F577-F586
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00392.2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] サルコペニア・フレイルと代謝性アシドーシス (2022)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎，向山政志
  • 雑誌名: 腎臓内科 巻: 16 ページ: 46-52
• [雑誌論文] Effects of Roxadustat on Erythropoietin Production in the Rat Body (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Yukiko,Izumi Yuichiro,Fukuyama Takashi,Omiya Haruki,Pham Truyen D.,Inoue Hideki,Oshima Tomomi,Yamazaki Taiga,Uematsu Takayuki,Kobayashi Noritada,Shimada Yoshitaka,Nagaba Yasushi,Yamashita Tetsuro,Mukoyama Masashi,Sato Yuichi,Wall Susan M.,Sands Jeff M.,Takahashi Noriko,Kawahara Katsumasa,Nonoguchi Hiroshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 27 号: 3 ページ: 1119-1119
  • DOI: 10.3390/molecules27031119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteocrin, a bone-derived humoral factor, exerts a renoprotective role in ischemia-reperfusion injury in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Yoshihiko、Hata Yusuke、Date Ryosuke、Fujimoto Daisuke、Umemoto Shuro、Kanki Tomoko、Yokoi Hideki、Mori Keita P、Handa Takaya、Watanabe-Takano Haruko、Kanai Yugo、Yasoda Akihiro、Izumi Yuichiro、Kakizoe Yutaka、Mochizuki Naoki、Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 37 号: 3 ページ: 444-453
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salt-Sensitive Hypertension of the Renal Tubular Cell-Specific NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T-Cells 5) Knockout Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Akiko、Izumi Yuichiro、Eguchi Koji、Matsuo Naomi、Deng Qinyuan、Inoue Hideki、Nakayama Yushi、Nonoguchi Hiroshi、Aramburu Jose、Lopez-Rodriguez Cristina、Kakizoe Yutaka、Adachi Masataka、Kuwabara Takashige、Kim-Mitsuyama Shokei、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 78 号: 5 ページ: 1335-1346
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.121.17435
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Angiotensin II on Erythropoietin Production in the Kidney and Liver (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Yukiko、Izumi Yuichiro、Fukuyama Takashi、Inoue Hideki、Oshima Tomomi、Yamazaki Taiga、Uematsu Takayuki、Kobayashi Noritada、Shimada Yoshitaka、Nagaba Yasushi、Mukoyama Masashi、Sato Yuichi、Sands Jeff M、Kawahara Katsumasa、Nonoguchi Hiroshi
  • 雑誌名: Molecules 巻: 26 号: 17 ページ: 5399-5399
  • DOI: 10.3390/molecules26175399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A serine protease inhibitor camostat mesilate prevents podocyte apoptosis and attenuates podocyte injury in metabolic syndrome model rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto Teruhiko、Kakizoe Yutaka、Nakagawa Terumasa、Iwata Yasunobu、Miyasato Yoshikazu、Uchimura Kohei、Adachi Masataka、Deng Qinyuan、Hayata Manabu、Morinaga Jun、Miyoshi Taku、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Sakai Yoshiki、Tomita Kimio、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 146 号: 4 ページ: 192-199
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Rhcg, an ammonia transporter, by aldosterone in the kidney. (2021)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Izumi Y, Yasuoka Y, Nakagawa T, Ono M, Maruyama K, Matsuo N, Hiramatsu A, Inoue H, Nakayama Y, Nonoguchi H, Lee HW, Weiner ID, Kakizoe Y, Kuwabara T, Mukoyama M.
  • 雑誌名: J Endocrinol. 巻: in press 号: 2 ページ: 95-112
  • DOI: 10.1530/joe-20-0267
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 酸塩基平衡とその異常 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎
  • 雑誌名: 看護技術 巻: 67 ページ: 1249-1252
  • 国際共著
• [雑誌論文] 尿細管におけるK+の動態 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 90 ページ: 701-706
  • 国際共著
• [学会発表] 浸透圧変化～もう一つの水・ナトリウム代謝調節因子～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、向山政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Possible involvement of renal tubular NFAT5 in aging-associated renal phenotypes and dysfunction (2023)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Izumi Y, Ono M, Kakizoe Y, Kuwabara T, Mukoyama M.
  • 学会等名: 米国腎臓学会 Kidney Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 腎尿細管細胞内NFAT5の加齢に伴う腎機能障害および食塩感受性高血圧への関与の可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 丸山功祐、泉裕一郎、小野真、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 日本高血圧学会総会
• [学会発表] 腎尿細管細胞におけるNFAT5の加齢に伴う腎機能障害への関与の可能性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 丸山功祐、泉裕一郎、小野真、柿添豊、桒原孝成、向山政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ENaC依存性の血圧と体液量調節における浸透圧応答転写因子NFAT5の意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎，平松晶子，江口剛人，松尾尚美，鄧欽元，野々口博史，柿添豊，安達政隆，桒原孝成，光山勝慶，向山政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 食塩感受性高血圧の病態～塩とNFAT5の関わりから～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎，向山政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of renal tubular NFAT5 in the regulation of blood pressure and body fluid volume (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Hiramatsu A, Eguchi K, Matsuo N, Deng Q, Inoue H, Nakayama Y, Nonoguchi H, Aramburu J, Lopez-Rodriguez C, Kakizoe Y, Adachi M, Kuwabara T, Kim-Mitsuyama S, Mukoyama M
  • 学会等名: International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Possible involvement of renal tubular NFAT5 in aging-associated renal dysfunction (2022)
  • 著者名/発表者名: Maruyama K, Izumi Y, Ono M, Kakizoe Y, Morinaga J, Kuwabara T, mukoyama M
  • 学会等名: International Symposium on Cardiovascular Endocrinology and Metabolism
  • 国際学会
• [学会発表] 浸透圧応答転写因子NFAT5のENaCに依存した血圧と体液調節における意義の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎，平松晶子，江口剛人，松尾尚美，鄧欽元，野々口博史，柿添豊，安達政隆，桒原孝成，光山勝慶，向山政志
  • 学会等名: 臨床高血圧フォーラム
• [学会発表] 腎尿細管細胞内NFAT5の食塩感受性高血圧における意義の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平松 晶子, 泉 裕一郎, 江口 剛人, 松尾 尚美, 小野 真, 丸山 功祐, 中山 祐史, 井上 秀樹, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本高血圧学会総会
• [学会発表] 腎集合尿細管間在細胞のアルドステロンによる尿中酸排泄機序の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉 裕一郎, 江口 剛人, 小野 真, 平松 晶子, 井上 秀樹, 中山 裕史, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本高血圧学会臨床高血圧フォーラム
• [学会発表] 尿細管細胞内NFAT5による腎間質線維化抑制の機序の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小野 真, 泉 裕一郎, 松尾 尚美, 江口 剛人, 平松 晶子, 丸山 功祐, 中山 裕史, 井上 秀樹, 森永 潤, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 尿中酸排泄に対するユビキチンープロテアソーム系の意義の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 丸山 功祐, 泉 裕一郎, 小野 真, 平松 晶子, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 腎尿細管細胞内NFAT5の塩分感受性高血圧への関与の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平松 晶子, 泉 裕一郎, 江口 剛人, 松尾 尚美, 小野 真, 丸山 功祐, 中山 裕史, 井上 秀樹, 柿添 豊, 桑原 孝成, 向山 政志
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会学術総会
• [学会発表] Involvement of renal tubular NFAT5, an osmoresponsive transcription factor, in urine concentration and sodium reabsorption (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hiramatsu, Yuichiro Izumi, Koji Eguchi, Naomi Matsuo, Makoto Ono, Yushi Nakayama, Hideki Inoue, Yutaka Kakizoe, Takashige Kuwabara, and Masashi Mukoyama
  • 学会等名: International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Urinary ammonium excretion by aldosterone through the regulation of Rh C glycoprotein in the intercalated cells of the renal collecting duct (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Izumi, Koji Eguchi, Makoto Ono, Akiko Hiramatsu, Hideki Inoue, Yushi Nakayama, Hiroshi Nonoguchi, Yutaka Kakizoe, Takashige Kuwabara, and Masashi Mukoyama
  • 学会等名: International Society of Hypertension
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of sodium excretion and blood pressure by the nuclear factor of activated T cells 5, NFAT5, in renal tubular cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Akiko Hiramatsu, Yuichiro Izumi, Yutaka Kakizoe, Masataka Adachi, Hiroshi Nonoguchi, Takashige Kuwabara, and Masashi Mukoyama
  • 学会等名: American Society of Nephrology Kidney Week
  • 国際学会
• [学会発表] 腎集合尿細管における新規転写因子の意義と食塩感受性高血圧の機序に関する研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉裕一郎、平松晶子、江口剛人、松尾尚美、鄧欽元、柿添豊、安達政隆、桒原孝成、光山勝慶、向山政志
  • 学会等名: 高血圧関連疾患モデル学会学術総会