皮膚resident memory T細胞の構築・維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08299
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 渡辺 玲 (細川 玲 / 渡辺玲) 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (60463866)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 皮膚免疫 / 皮膚resident memory T細胞 / 皮膚疾患 / T細胞 / 加齢変化

研究開始時の研究の概要

皮膚に留まり続けるmemory T細胞が高齢者皮膚でも多様に分布し、病原体などへの応答能力を維持している。この皮膚T細胞は、血中T細胞と異なり、エネルギー代謝に糖だけでなく脂肪酸を用いることを得意としていることから、皮膚T細胞が効率よくエネルギーを得ることで皮膚での長期生存を可能とし、機能も維持できていると考えられている。本研究では、皮膚T細胞と血中T細胞のエネルギー代謝の違いを明らかにし、血中T細胞から皮膚T細胞に性質を変化させる過程、皮膚T細胞が皮膚の長期生存と機能維持を可能としている機構を、ヒト皮膚検体、血液検体、マウスモデルを用いて検証する。

研究実績の概要

本研究期間において、異なる年齢層のヒト皮膚検体を酵素処理により表皮・真皮に分割し、さらにそれぞれの分画を酵素処理、flow cytometryにてT細胞を単離し、single cell RNAseq解析を行ったところ、resident memory T細胞が複数の分画から構成され、年齢層あるいは個体差により、また表皮・真皮の分布部位の違いにより、その分布が異なることが分かった。また、FABP5の発現強度と相関する細胞表面分子・転写因子に、resident memory T細胞と関わることが既報告で示されている分子が複数見つかり、FABP5の発現とこれらの分子の発現とを結ぶカスケードの候補を探索できた。さらに、in vitroで作出したresident memory T細胞様細胞において、PLA解析から、FABP5がresident memory T細胞で特徴的な転写因子の核内移行を促すこと、この転写因子活性により、さらにresident memory T細胞に特徴的な発現分子の増強が生じることが分かった。
野生型マウスとT細胞特異的FABP5欠損マウスでの検討において、FABP5欠損resident memory T細胞と野生型resident memory T細胞の比較をRNAseq解析で行ったところ、FABP5欠損resident memory T細胞で発現低下する分子が主に転写因子の範疇で同定された。したがって、T細胞特異的FABP5欠損マウスにおいてresident memory T細胞様のT細胞が構築されるもののその機能が不全である理由として、FABP5の下流で促進される転写因子を介する経路がresident memory T細胞の機能保持に重要であることが考えられた。