DIHSにおけるHHV-6持続感染に着目した自己免疫疾患の発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08306
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
• 研究分担者: 新熊 悟 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (00613788) ; 森 康子 神戸大学, 医学研究科, 教授 (50343257)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 薬剤性過敏症症候群 / DIHS / ヒトヘルペスウイルス / HHV-6 / 持続感染 / 自己免疫疾患 / 再活性化 / シングルセルRNA-seq解析

研究開始時の研究の概要

われわれはこれまでにDIHS後の自己免疫疾患の発症にHHV-6持続感染が密接に関与している可能性を見出した。そこで、本研究ではDIHSにおけるHHV-6持続感染が患者の免疫状態にいかなる影響をおよぼすのかを明らかにして、DIHS後の自己免疫疾患の発症機序を解明する。本研究により、薬剤アレルギーとHHV-6感染が複雑に絡み合ったDIHSの病態におけるHHV-6の役割の一端を明らかにできるとともに、DIHSに対する新たな治療戦略の基盤となる情報を得ることが期待できる。

研究成果の概要

DIHSでは回復期に自己免疫疾患を発症することが知られているが、その機序は不明である。DIHS後にHHV-6の持続感染している患者では、自己免疫疾患の合併を高率にみとめることから、その発症機序の解明を目指して、自己免疫疾患を発症した持続感染群と、合併症をみとめなかった一過性群について、急性期と回復期のPBMCを用いたシングルセルRNAシーケンス解析を行った。その結果、HHV-6持続感染患者において、HHV-6がCD4 central memory T細胞に持続感染していること、急性期に単球系細胞の減少がみられ、貪食・抗原提示に関連する遺伝子発現も低下していることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果、DIHS後にHHV-6持続感染をきたし自己免疫疾患を発症した患者では、一過性感染患者と比較して、DIHS急性期に単球系細胞が減少し、貪食・抗原提示に関連する遺伝子発現の低下も認めたことから、発症早期の単球系細胞の機能低下がその後のHHV-6持続感染に関わっていることが示唆された。また、回復期にHHV-6がCD4 central memory T細胞に持続感染し、この細胞中で特定のHHV-6関連遺伝子の発現を認めたことからHHV-6持続感染T細胞が、自己免疫疾患の発症に何らかの役割を担っている可能性が推測され、本研究がDIHS後自己免疫疾患の解明に繋がるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Profiles of Japanese Patients with Stevens–Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis Collected by a Nationwide System from 2006 to 2023 (2024)
  • 著者名/発表者名: Tsukagoshi E, Nakamura R, Kaniwa N, Sai K, Kikura-Hanajiri R, Matsunaga K, Abe R, Asada H, Saito Y
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 47 号: 1 ページ: 88-97
  • DOI: 10.1248/bpb.b23-00595
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2024-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential Effects of HLA-B∗15:11 and HLA-A∗31:01 on Carbamazepine-Induced Cutaneous Adverse Reactions (2023)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Tsukagoshi E, Kurata M, Mizukawa Y, Niihara H, Morita E, Watanabe Y, Yamaguchi Y, Watanabe H, Nakajima S, Nomura T, Kabashima K, Tohyama M, Azukizawa H, Asada H, Hasegawa A, Hama N, Ozeki T, Mashimo Y, Sekine A, Matsunaga K, Tanaka Y, Nakamura R, Abe R, Mushiroda T, Saito Y.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 144 号: 4 ページ: 908
  • DOI: 10.1016/j.jid.2023.09.282
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: Predictive Score and Outcomes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mizukawa Y, Hama N, Miyagawa F, Takahashi H, Ogawa Y, Kurata M, Asada H, Abe R, Shiohara T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol Pract. 巻: 11（10） 号: 10 ページ: 3169-3178
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2023.06.065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development and Validation of a Novel Score to Predict Mortality in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: CRISTEN. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hama N, Sunaga Y, French LE, Chen WT, Chung WH, Chu CY, Abe R. et al
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol Pract. 巻: 11（10） 号: 10 ページ: 3161-3168
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2023.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a new HISCL automated CXCL9 immunoassay. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Yoshida M, Watanabe S, Kondo T, Asada H, Nakagawa A, Tomii K, Kameda M, Otsuka M, Kuronuma K, Chiba H, Katayanagi S, Miyazaki Y, Mori A.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 13 号: 1 ページ: 5342-5342
  • DOI: 10.1038/s41598-023-32513-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Validation of a genotyping technique for a surrogate marker of HLA-B^∗58:01 for allopurinol-induced Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in the Japanese population (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukagoshi E, Nakamura R, Tanaka Y, Maekawa K, Hiratsuka M, Asada H, Saito Y
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 49 ページ: 100495-100495
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2023.100495
  • 査読あり
• [雑誌論文] 薬剤性過敏症症候群診療ガイドライン2023 (2023)
  • 著者名/発表者名: 水川良子、濱 菜摘、新原寛之、宮川 史、橋爪秀夫、藤山幹子、高橋勇人、渡辺秀晃、大山 学、山口由衣、川村龍吉、野村尚史、椛島健治、末木博彦、森田栄伸、阿部理一郎、浅田秀夫
  • 雑誌名: 日皮会誌 巻: 134 ページ: 559-580
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Purpura as an indicator of severity in drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: evidence from a 49-case series (2022)
  • 著者名/発表者名: Takei S, Hama N, Mizukawa Y, Takahashi H, Miyagawa F, Asada H, Abe R
  • 雑誌名: J Eur Acad Dermatol Venereol 巻: 36 号: 4
  • DOI: 10.1111/jdv.17838
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Soluble OX40 as a Diagnostic and Prognostic Biomarker for Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Y, Shinkuma S, Nakamura-Nishimura Y, Ommori R, Ogawa K, Miyagawa F, Mori Y, Tohyama M, Asada H
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol Pract 巻: 10 号: 2 ページ: 585-565
  • DOI: 10.1016/j.jaip.2021.10.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for sepsis and effects of pretreatment with systemic steroid therapy for underlying condition in SJS/TEN patients: Results of a nationwide cross-sectional survey in 489 Japanese patients. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sunaga Y, Hama N, Ochiai H, Kokaze A, Lee ES, Watanabe H, Kurosawa M, Azukizawa H, Asada H, Watanabe Y, Yamaguchi Y, Aihara M, Mizukawa Y, Ohyamag M, Abe R, Hashizume H, Nakajima S, Nomurai T, Kabashima K, Tohyama M, Takahashi H, Mieno H, Ueta M, Sotozono C, Niiharam H, Morita E, Sueki H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 107(2) 号: 2 ページ: 75-81
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2022.07.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Psoriatic Skin Lesions after Apalutamide Treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Akioka N, Yoshida N, Ogawa K, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 102 ページ: adv00659-adv00659
  • DOI: 10.2340/actadv.v102.858
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DIHS とヘルペスウイルス (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 雑誌名: 皮膚科 巻: 1 ページ: 789-795
• [雑誌論文] 【ウイルスと皮膚疾患-新しい考え方】知っておきたいウイルスの話題 DIHS 最近の話題. (2022)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 雑誌名: Visual Dermatology. 巻: 21 ページ: 1017-1019
• [雑誌論文] Japanese Research Committee on Severe Cutaneous Adverse Reaction. Multi-state model for predicting ocular progression in acute Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita F, Yokota I, Mieno H, Ueta M, Bush J, Kinoshita S, Sueki H, Asada H, Morita E, Fukushima M, Sotozono C, Teramukai S
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16 号: 12 ページ: e0260730-e0260730
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0260730
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemokines in Severe Cutaneous Adverse Reactions (SCARs) (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 11 号: 6 ページ: 847-847
  • DOI: 10.3390/biom11060847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current Perspective Regarding the Immunopathogenesis of Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome/Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DIHS/DRESS). (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Asada H
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 4 ページ: 2147-2147
  • DOI: 10.3390/ijms22042147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pathological implications of persistent HHV-6 infection in DIHS/DRESS (2023)
  • 著者名/発表者名: H Asada
  • 学会等名: iSCAR2023 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Biomarkers of DIHS/DRESS. (2022)
  • 著者名/発表者名: Asada H
  • 学会等名: 9th Drug Hypersensitivity Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Early Diagnostic and Prognostic Biomarkers for DIHS/DRESS. (2022)
  • 著者名/発表者名: Asada H
  • 学会等名: DRESS Syndrome Global Conference 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Combination of TARC and soluble OX40 in the diagnosis of DIHS/DRESS. (2022)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Y, Shinkuma S, Nakamura-Nishimura Y, Ommori R, Ogawa K, Miyagawa F, Asada H
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会
• [学会発表] 薬剤性過敏症症候群におけるHHV-6の病的意義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第120回日本皮膚科学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 重症薬疹の最新の知見－薬剤性過敏症症候群の病態と診断－ (2021)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第7回総合アレルギー講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Persistent HHV-6 infection has an increased risk of autoimmune disorders in patients with DIHS. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Shobatake C, Miyagawa F, Shinkuma S, Watanabe H, Kira M, Nakajima S, Higashi Y, Asada H
  • 学会等名: The 46th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
• [学会発表] Cutaneous adverse events caused by EGFR inhibitors may result from reduced expression of human β-defensins induced by staphylococci. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Nishimura Y, Miyagawa F, Shobatake C, Ogawa K, Shinkuma S, Asada H
  • 学会等名: The 46th annual meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology