悪性黒色腫の腫瘍特異的疲弊T細胞に発現する新規接着因子の機能解析と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 21K08314
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 盛永 敬郎 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 研究員 (30757000)
• 研究分担者: 猪爪 隆史 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (80334853) ; 冨樫 庸介 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 客員研究員 (80758326)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 免疫チェックポイント / 細胞接着 / 免疫疲弊 / 抗腫瘍活性

研究開始時の研究の概要

がん免疫療法において、腫瘍に反応する受容体を発現するT細胞を活性化することが重要です。申請者らは、腫瘍浸潤T細胞に発現し、T細胞を不活性化する可能性のある分子を一細胞シークエンス法等を用いて同定しました。本研究では、このような分子が、どのような刺激でT細胞に発現し、どのようにT細胞を抑制するのか、どうすればT細胞の抑制を解除できるのかを、in vitro モデルやマウスを用いた実験で明らかにしていきます。

研究実績の概要

免疫チェックポイント阻害薬(ICB)は、PD-1など免疫チェックポイント分子によって免疫応答が不活性化(疲弊)している腫瘍特異的T細胞を再活性化して、治療効果を発揮する。ICBは悪性黒色腫への効果が証明されているが、まったく無効な症例もあり、ICBで活性化できないT細胞の分子機構解明は急務である。我々は悪性黒色腫患者検体の腫瘍浸潤T細胞のシングルセルシークエンス(scRNA-seq)から、腫瘍特異的T細胞に既知の免疫チェックポイント分子以上に高発現する分子として、CD106を同定した。この研究課題で我々は、CD106が腫瘍浸潤T細胞で発現する分子機序、同分子発現の効果と臨床的意義を調べた。
当該分子はCD8陽性T細胞においてT細胞受容体の活性化によりNFκB依存的に発現上昇しており、CD3と分子間結合してCD3の細胞表面発現量を低下させる。CD106を高発現させた細胞ではT細胞受容体からのシグナル伝達が減弱する一方で、CD8Cre依存的なCD106ノックアウトマウスでは、腫瘍浸潤T細胞のCD3発現レベルやインターフェロンγなどのエフェクター機能に関わる分子の発現レベルが高く、腫瘍増殖を抑制し、抗PD1抗体による治療効果が有意に高まった。また臨床検体の組織染色から、CD106及びCD8陽性T細胞が高度に浸潤したメラノーマ患者においては免疫チェックポイント阻害薬がより高い効果を示すことが明らかとなった。
研究期間全体を通して、これらの研究及び関連する研究の成果については国内学術集会での演題及び国際学術誌で2報の原著論文を発表した。

研究成果

• [雑誌論文] CD106 in tumor-specific exhausted CD8+ T cells mediates immunosuppression by inhibiting TCR signaling (2024)
  • 著者名/発表者名: Naoi Y, Morinaga T, Nagasaki J, Ariyasu R, Ueda Y, Yamashita K, Zhou W, Kawashima S, Kawase K, Honobe-Tabuchi A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Kawahara Y, Nakamura Y, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Kawazu M, Suzuki Y, Nishikawa H, Hanazawa T, Ando M, Inozume T, Togashi Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - 号: 13 ページ: 2109-2122
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-23-0453
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mixed Response to Cancer Immunotherapy is Driven by Intratumor Heterogeneity and Differential Interlesion Immune Infiltration (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Morinaga, T. Inozume, Y. Togashi et al.
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 2 号: 7 ページ: 739-753
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-1 blockade therapy promotes infiltration of tumor-attacking exhausted T cell clonotypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki Joji、Inozume Takashi、Yosuke Togashi et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 5 ページ: 110331-110331
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110331
  • NAID: 120007192058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Regulation of a truncated TNS3 variants in breast cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Takao, Lin Jason and Kawazu Masahito
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 乳癌におけるTNS3バリアント発現差の同定と解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 盛永 敬郎、リン ジェイソン、河津 正人
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 次世代・第３世代シーケンス技術によるがんの悪性化に関わる転写スプライスバリアントの探索手法：MuSTA (2022)
  • 著者名/発表者名: リン ジェイソン、盛永 敬郎、河津 正人
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ロングリードシーケンサーを用いた腫瘍免疫応答に関与する転写バリアントの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河津 正人、盛永 敬郎、リン ジェイソン
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A drug targeting the G2/M phases enhances replications and cytotoxicity of oncolytic adenoviruses in p53-deficient cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: 盛永敬郎、田川雅敏
  • 学会等名: International oncolytic virus conference 2022
  • 国際学会
• [備考] 千葉県がんセンター研究所ホームページ
  • URL: https://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/index.html
• [備考] 千葉県がんセンター研究所Facebook
  • URL: https://www.facebook.com/CCCRI.chiba.gan.kenkyujo/?locale=ja_JP