悪性黒色腫の腫瘍特異的疲弊T細胞に発現する新規接着因子の機能解析と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 21K08314
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 盛永 敬郎 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 研究員 (30757000)
• 研究分担者: 猪爪 隆史 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (80334853) ; 冨樫 庸介 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ 細胞治療開発研究部, 客員研究員 (80758326)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: Cancer immunology / Melanoma / Cell adhesion / 免疫チェックポイント / 細胞接着 / 免疫疲弊 / 抗腫瘍活性

研究開始時の研究の概要

がん免疫療法において、腫瘍に反応する受容体を発現するT細胞を活性化することが重要です。申請者らは、腫瘍浸潤T細胞に発現し、T細胞を不活性化する可能性のある分子を一細胞シークエンス法等を用いて同定しました。本研究では、このような分子が、どのような刺激でT細胞に発現し、どのようにT細胞を抑制するのか、どうすればT細胞の抑制を解除できるのかを、in vitro モデルやマウスを用いた実験で明らかにしていきます。

研究成果の概要

メラノーマ患者さんから得た腫瘍組織に浸潤している免疫細胞を一細胞シークエンス法で調べ、抗腫瘍活性が高いと思われるT細胞に特に高発現する分子としてVCAM1を同定して、その機能や発現に関わる分子機構を解析しました。その結果、VCAM1はT細胞免疫が活性化するとT細胞上に発現上昇し、細胞表面のCD3と結合することで免疫応答を抑制する機能があることが明らかになりました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腫瘍に反応するT細胞でも免疫応答が抑制される現象がみられ、このような状況を改善できれば高い治療効果が期待できます。我々の見いだしたVCAM1はT細胞免疫に応答して発現しT細胞免疫シグナルを抑制する機能が見られることから、腫瘍免疫応答の抑制に深く関わっているものと考えられます。実際に、T細胞のVCAM1をノックアウトすると腫瘍の増殖が抑えられ、既存の免疫チェックポイント阻害薬との併用効果も見られました。この研究により、VCAM1を標的とした新たな抗腫瘍免疫療法の可能性が示唆されました。

研究成果

• [雑誌論文] CD106 in tumor-specific exhausted CD8+ T cells mediates immunosuppression by inhibiting TCR signaling (2024)
  • 著者名/発表者名: Naoi Y, Morinaga T, Nagasaki J, Ariyasu R, Ueda Y, Yamashita K, Zhou W, Kawashima S, Kawase K, Honobe-Tabuchi A, Ohnuma T, Kawamura T, Umeda Y, Kawahara Y, Nakamura Y, Kiniwa Y, Yamasaki O, Fukushima S, Kawazu M, Suzuki Y, Nishikawa H, Hanazawa T, Ando M, Inozume T, Togashi Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - 号: 13 ページ: 2109-2122
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-23-0453
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mixed Response to Cancer Immunotherapy is Driven by Intratumor Heterogeneity and Differential Interlesion Immune Infiltration (2022)
  • 著者名/発表者名: T. Morinaga, T. Inozume, Y. Togashi et al.
  • 雑誌名: Cancer Research Communications 巻: 2 号: 7 ページ: 739-753
  • DOI: 10.1158/2767-9764.crc-22-0050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PD-1 blockade therapy promotes infiltration of tumor-attacking exhausted T cell clonotypes (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagasaki Joji、Inozume Takashi、Yosuke Togashi et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 5 ページ: 110331-110331
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110331
  • NAID: 120007192058
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Regulation of a truncated TNS3 variants in breast cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Takao, Lin Jason and Kawazu Masahito
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 乳癌におけるTNS3バリアント発現差の同定と解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 盛永 敬郎、リン ジェイソン、河津 正人
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 次世代・第３世代シーケンス技術によるがんの悪性化に関わる転写スプライスバリアントの探索手法：MuSTA (2022)
  • 著者名/発表者名: リン ジェイソン、盛永 敬郎、河津 正人
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ロングリードシーケンサーを用いた腫瘍免疫応答に関与する転写バリアントの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 河津 正人、盛永 敬郎、リン ジェイソン
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A drug targeting the G2/M phases enhances replications and cytotoxicity of oncolytic adenoviruses in p53-deficient cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: 盛永敬郎、田川雅敏
  • 学会等名: International oncolytic virus conference 2022
  • 国際学会
• [備考] 千葉県がんセンター研究所ホームページ
  • URL: https://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/index.html
• [備考] 千葉県がんセンター研究所Facebook
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