皮膚癌の微小環境における免疫逃避と進展に関わる細胞外基質の役割の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08321
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53050:皮膚科学関連
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 尾山 徳孝 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (30332927)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 細胞外基質 / 皮膚癌微小環境 / 黒色腫 / 有棘細胞癌 / ECM1 / 腫瘍浸潤 / 腫瘍転移 / マウスモデル / 間葉転換 / 癌微小環境 / 皮膚がん

研究開始時の研究の概要

本研究では、細胞外基質の１つであるECM1が皮膚癌の周辺微小環境を整え、癌の多彩な間葉転換と免疫回避能の制御に及ぼす役割を解析する．さらに細胞外基質の機能変化を発端とする新たな癌寛容機構の解明を目指す．ECM1欠損マウスの皮膚に種々の担癌状態を誘導し、癌の生着能と進展様式を評価する．癌微小環境の細胞外基質と免疫担当細胞の変化を網羅的に解析し、特定の細胞外基質に依存する癌の免疫応答と進展の機序を理解する．これらをヒト皮膚癌と比較し、ECM1が皮膚の老化発癌を制御する癌間質マスター分子である可能性を追求し、周辺間質分子の標的治療を視野にいれた臨床応用の基盤の構築を目指す．

研究成果の概要

ECM1欠損マウスに皮膚由来癌細胞株（有棘細胞癌、黒色腫）を植え付け、癌細胞の局所維持と進展機構を解析した。コンベンショナルな手法でECM1遺伝子欠損マウスを作成したが、全例が胎生期に死亡した。この結果は、ECM1が単なる疾患感受性遺伝子ではなく、発生学的にも重要な分子であることが確証された。次に、コンディショナルKO法による臓器特異的なECM1欠損状態を作成、さらに培養皮膚線維外細胞をsiRNA法でECM1遺伝子のみを欠損させて解析した。

ECM1のKOヒトモデルである皮膚粘膜ヒアリノーシスは、胎児致死や生命予後に影響を及ぼさない遺伝病であり、本結果は種間の異なるECM1機能を示していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果が癌間質分子を標的とする創薬に結び付いた際には、癌自体を標的とする既存の抗癌剤との併用も可能な作用機序である点からも、相乗効果や耐性の獲得を一層回避できる治療戦略を構築できる可能性が高く、学術的にも社会的にも貢献度の高い研究テーマであると考えている．

研究成果

• [雑誌論文] Non-episodic angioedema with eosinophilia developing after influenza vaccination: A case report. (2023)
  • 著者名/発表者名: Uesugi-Uchida S, Fujisaki M, Sekine S, Takenao C, Oyama N, Hasegawa M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 50 号: 3
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16626
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lichen Sclerosus: A Current Landscape of Autoimmune and Genetic Interplay. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oyama N, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 6 号: 12 ページ: 3070-3070
  • DOI: 10.3390/diagnostics12123070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intertriginous erythema associated with enfortumab vedotin, a nectin-4-targeting antibody-drug conjugate, in a case with metastatic urothelial cancer: Immunohistochemical evidence for molecular-targeted eruption. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Oyama N, Kasamatsu H, Chino T, Taga M, Hasegawa M.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 49 号: 12
  • DOI: 10.1111/1346-8138.16567
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective evaluation of the utility of two-step surgery for facial basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Iino S, Baba N, Hasegawa T, Kasamatsu H, Oyama N, Tokunaga T, Hasegawa M.
  • 雑誌名: Front Surg 巻: 9 ページ: 915731-915731
  • DOI: 10.3389/fsurg.2022.915731
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The compound LG283 inhibits bleomycin-induced skin fibrosis via antagonizing TGF-β signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya A, Hasegawa M, et al.
  • 雑誌名: Arthritis Research and Therapy 巻: 24 号: 1 ページ: 94-94
  • DOI: 10.1186/s13075-022-02773-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical course of Japanese patients with early systemic sclerosis: A multicenter, prospective, observational study. (2021)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya A, Hasegawa M, Oyama N, Asano Y, Endo H, Fujimoto M, Goto D, Ishikawa O, Kawaguchi Y, Kuwana M, Ogawa F, Takahashi H, Tanaka S, Sato S, Takehara K, Ihn H.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 31 号: 1 ページ: 162-170
  • DOI: 10.1080/14397595.2020.1751408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repigmentation of aging gray hair associated with unrecognized development and progression of amelanotic melanoma of the scalp: A physiological alert underlying hair rejuvenation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Iino S, Kitakaze K, Kato T, Kabata D, Oyama N, Hasegawa M
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 6 ページ: 281-283
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-standing refractory hidradenitis suppurativa responded to a brodalumab monotherapy in a patient with psoriasis: A possible involvement of Th17 across the spectrum of both diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Oyama N, Iino S, Shimizu C, Hasegawa M
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 6 ページ: 916-920
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15807
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bullous pemphigoid receiving a novel long-acting dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitor omarigliptin in a patient with type 2 diabetes: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu H, Chino T, Oyama N, Nakaya T, Hasegawa M
  • 雑誌名: J Cutan Allergy Immunol 巻: 4 号: 4 ページ: 89-91
  • DOI: 10.1002/cia2.12162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] A serum N-glycan profile: a new candidate biomarker for clinical practice of psoriasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Kentarou NISHIMURA, Noritaka OYAMA, Takumi HASEGAWA, Hiroshi KASAMATSU, Takenao CHINO, Minoru HASEGAWA
  • 学会等名: 12th Asian Dermatological Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Antifibrotic effects of a calpain inhibitor ALLN on bleomycin-induced systemic sclerosis model via antagonizing TGF-β/Smad signaling pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kasamatsu, Takenao Chino, Takumi Hasegawa, Natsuko Utsunomiya, Akira Utsunomiya, Noritaka Oyama, Masami Yamada, Minoru Hasegawa
  • 学会等名: 51st European Society for Dermatological Research
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of calpain enzymatic activity exerts anti-fibrotic effects in bleomycin-induced systemic sclerosis model mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kasamatsu, Takenao Chino, Takumi Hasegawa, Natsuko Utsunomiya, Akira Utsunomiya, Noritaka Oyama, Masami Yamada, Minoru Hasegawa
  • 学会等名: 47th Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] 血清中N結合型糖鎖プロファイル分析による 乾癬の新規バイオマーカーの探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 西村健太郎、尾山徳孝、長谷川 巧、笠松宏至、知野剛直、長谷川 稔、徳永貴広、東 清史、斎藤幸一、山田佳太
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] A rare case of clinically aggressive pancreatic panniculitis caused by an occult neuroendocrine tumor in the corresponding organ (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kasamatsu, Noritaka Oyama, Minoru Hasegawa, Youhei Oku, Genki Inoue, Makiko Kimura, Masataka Kanno, Takumi Kawakami, Hajime Ohta, Manabu Yoneshima
  • 学会等名: 6th Eastern Asia Dermatological Congress
  • 国際学会
• [学会発表] A calpain inhibitor ALLN attenuates bleomycin-induced skin fibrosis in a mice model (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu H, Chino T, Hasegawa T, Utsunomiya N, Utsunomiya A, Oyama N, Yamada M, Hasegawa M
  • 学会等名: 46th Annual Meeting, Japanese Society for Investigative Deramtology
  • 国際学会
• [学会発表] A calpain inhibitor ALLN alleviates bleomycin-induced skin fibrosis via antagonizing TGF-β/Smad signaling pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu H, Chino T, Hasegawa T, Utsunomiya N, Utsunomiya A, Oyama N, Yamada M, Hasegawa M
  • 学会等名: 79th Annual Meeting, Society for Investigative Dermatology
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of CX3CL1-CX3CR1 pathway inhibits mouse sclerodermatous chronic graft-versus-host disease model (2021)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya A, Luong VH, Chino T, Oyama N, Matsushita T, Ishii N, Imai T, Hasegawa M
  • 学会等名: 46th Annual Meeting, Japanese Society for Investigative Deramtology
  • 国際学会
• [学会発表] Anti-fractalkine monoclonal antibody therapy ameliorates murine sclerodermatous chronic graft-versus-host disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya A, Luong VH, Chino T, Oyama N, Matsushita T, Ishii N, Imai T, Hasegawa M
  • 学会等名: 50th Annual Meeting, European Society for Dermatological Research
  • 国際学会