| 研究課題/領域番号 |
21K08368
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
松田 和之 信州大学, 学術研究院保健学系, 教授 (00647084)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 若年性骨髄単球性白血病 / PTPN11 / メチル化 / iPS細胞 / ゲノム改変 / JMML / ゲノム編集 / メチル化解析 / PTPN11変異 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
若年性骨髄単球性白血病（JMML）では、RAS-MAPKシグナル経路に関わる遺伝子群の変異が認められる。最も頻度の高いPTPN11変異陽性例は予後不良であるが、その原因は不明である。高メチル化群はPTPN11変異陽性であり予後不良である。申請者は、PTPN11変異が高メチル化を誘導し広範囲な遺伝子群の発現を変化させることで腫瘍細胞の生存に有利に働き、治療抵抗性や再発など予後不良な臨床像を呈すると考えている。申請者らが樹立、ゲノム改変したPTPN11変異の有無のみ異なるJMML由来iPS細胞を使用したメチル化解析を行う。
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| 研究成果の概要 |
若年性骨髄単球性白血病（JMML）において高頻度に認められるPTPN11変異のメチル化への影響を明らかにすることを目的とした。PTPN11変異の有無のみ異なるJMML由来iPS細胞および、それらをゲノム改変により変異修復や変異導入したiPS細胞を用いて、CD34陽性細胞を分化誘導した。効率的なCD34陽性細胞への分化誘導と細胞からの高濃度のゲノムDNAの抽出が可能になり網羅的メチル化解析を行うことができた。その結果、PTPN11変異の有無によってメチル化率が増加あるいは減少する遺伝子群が明らかになった。PTPN11変異によるメチル化調節機構の解明には更なる検討が必要である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
JMML由来のiPS細胞を用いた研究は、細胞株のないJMMLの病態解明に寄与できると考えられる。本研究ではPTPN11変異有無のみ異なるiPS細胞から分化誘導したCD34陽性細胞を使用した網羅的メチル化解析を行い、直接的にPTPN11変異の有無によるメチル化への影響について解析した。変異陽性（導入）細胞でメチル化率が増加する遺伝子群と変異陰性（修復）細胞でメチル化率が増加する遺伝子群を明らかになり、今後、これらの遺伝子の機能分類を行うと伴にPTPN11変異によるメチル化調節機構の解明を行うで難治性のJMMLの新たな治療薬等の開発につながる可能性もある。
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