| 研究課題/領域番号 |
21K08414
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
蝶名林 和久 京都大学, 医学研究科, 助教 (00646010)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 非定型3q26転座型骨髄性腫瘍 / EVI1 (MECOM) 活性化 / エンハンサーハイジャック / 疾患特異的iPS細胞 / BET阻害剤 / EVI1活性化 / 転写制御領域 / スーパーエンハンサー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
骨髄異形成症候群（MDS）などの骨髄性腫瘍では高頻度にEVI1 (Ectopic viral integration site 1) 遺伝子が高発現し、発症、進展及び治療抵抗性に寄与している。EVI1高発現の機序としてはEVI1遺伝子の再構成による場合が多いが、腫瘍化との関連が未知のものが数多く存在する。本研究は、十分量の患者検体を得ることが困難なことが多い非定型EVI1遺伝子再構成を持つMDS症例から、リプログラミング技術を用いて疾患特異的iPS細胞を樹立することで、詳細なゲノム・エピゲノム解析及び機能解析を行いEVI1活性化の機構を解明し、EVI1発現を抑制するような新規治療法を開発することを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、t(3;8)(q26.2;q24)転座を有するMDS患者から作製した疾患iPS細胞を用いて病態モデルを作製した。iPS細胞由来MDS細胞は、元の患者MDS細胞と同様のEVI1 (MECOM) 発現変化、EVI1プロモーター/エンハンサー及びMYC血液エンハンサークラスターのH3K27アセチル化パターンを示した。さらにBET阻害剤JQ1がiPS細胞由来MDS細胞のEVI1活性化を抑制することでアポトーシスを誘導することを明らかにした。本研究成果は、染色体構造変化によるエンハンサーハイジャックの詳細なメカニズムの解明及び治療薬候補探索におけるiPS細胞モデルの有用性を示すものである。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究成果は、非定型EVI1転座型骨髄性腫瘍の詳細な病態解明及び治療薬候補探索におけるiPS細胞モデルの有用性を示すものであり、予後不良なEVI1 (MECOM) 高発現骨髄性腫瘍の治療抵抗性・再発に対する新規治療の基盤に繋がると考えられる。
さらにこの疾患iPS細胞を用いた新しいプラットフォームは、骨髄性腫瘍のみならずエンハンサーハイジャック（染色体の転座や遺伝子増幅などによりエンハンサーが本来制御すべき遺伝子とは異なる遺伝子を制御するようになり、がん細胞の増殖や生存に関わる遺伝子の発現亢進を引き起こすこと）が関与する腫瘍性疾患全体に応用できる可能性がある。
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