ANCA関連血管炎発症・間質性肺炎合併関連遺伝子の包括的同定とポストGWAS研究

• 研究課題/領域番号: 21K08435
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 土屋 尚之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60231437)
• 研究分担者: 針谷 正祥 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20238207)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ANCA関連血管炎 / 疾患感受性遺伝子 / 再燃 / HLA / 間質性肺疾患 / ゲノムワイド関連研究 / SERPINA1 / 疾患感受性 / 生存曲線解析 / 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 / TSLP / GWAS / ポストGWAS

研究開始時の研究の概要

ANCA関連血管炎(AAV)の疫学はヨーロッパ系集団と東アジア集団において顕著に異なり、東アジアではMPO-ANCA陽性AAVが大部分を占め、間質性肺疾患(ILD)の合併率が高い。われわれは最近、日本人AAVを対象とするGWASにより、多数の新規関連候補領域を見いだした。本研究では、独立の患者対照群によるsecond GWASとメタアナリシスにより新規関連バリアントを見出すとともに、機能的候補領域のシークエンス解析により新規関連バリアントの同定を行い、AAV発症およびILD合併の遺伝因子を包括的に検出する。さらに、ポストGWAS研究により、分子標的やバイオマーカー同定の端緒を開く。

研究成果の概要

日本人におけるANCA関連血管炎(AAV)発症と再燃、間質性肺疾患(ILD)合併に関連する遺伝子バリアントを解析した。ゲノムワイド関連研究によりILD合併にP<1E-04の関連を示す22バリアントを検出した。HLA-DRB1*09:01-DQA1*03:02-DQB1*03:03がMPO-ANCA陽性AAVの発症、再燃リスクに、HLA-DRβ鎖 position 13Serが再燃抵抗性に関連すること、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症にHLA-DRB1*07:01, *09:01が関連すること、PR3-ANCA陽性AAVにおいてヨーロッパ系集団と異なるSERPINA1アリルが関連することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

東アジア集団におけるAAVの疫学はヨーロッパ系集団と大きく異なる。本研究から、日本人AAVの大部分を占めるMPO-ANCA陽性血管炎の再燃リスクに関連するHLAハプロタイプが明らかになったことは、寛解後の維持療法の個別化に応用しうる知見である。また、これまで日本人集団では疾患感受性に関連しないと考えられてきたSERPINA1に、ヨーロッパ系集団とは異なるリスクアリルが検出されたことは、学術的意義の高い新知見である。さらに、ILD合併関連遺伝子のゲノムワイド関連研究により候補領域が多数見出されたことは、難治性病態であるILDに対する分子標的の発見に結びつくと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Association of HLA class II alleles with risk of relapse in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis in the Japanese population. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Sada K-e, Kusumawati PA, Hirano F, Kobayashi S, Nagasaka K, Sugihara T, Ono N, Fujimoto T, Kusaoi M, Tamura N, Kusanagi Y, Itoh K, Sumida T, Yamagata K, Hashimoto H, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1119064-1119064
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1119064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of HLA class II alleles with risk of relapse in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody positive vasculitis in the Japanese population. [PREPRINT] (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Sada K-e, Kusumawati PA, Hirano F, Kobayashi S, Nagasaka K, Sugihara T, Ono N, Fujimoto T, Kusaoi M, Tamura N, Kusanagi Y, Itoh K, Sumida T, Yamagata K, Hashimoto H, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: medRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2022.12.28.22283983
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] ANCA関連血管炎の遺伝要因 (2022)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之、川﨑 綾
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 80 ページ: 1196-2002
• [学会発表] 日本人集団におけるSERPINA1 遺伝子と多発血管炎性肉芽腫症およびPR3-ANCA陽性血管炎の関連 (2024)
  • 著者名/発表者名: 川﨑綾，佐田憲映，草薙恭圭，伊藤健司，小野伸之，平野史生，樋口智昭，小林茂人，長坂憲治，杉原毅彦，藤本隆，草生真規雄，山下計太，山縣邦弘，住田孝之，田村直人，橋本博史，槇野博史，有村義宏，針谷正祥，土屋尚之.
  • 学会等名: 第68回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症とHLA-DRB1およびTSLPバリアントの関連. (2022)
  • 著者名/発表者名: 川﨑綾, 佐田憲映, 草薙恭圭, 伊藤健司, 小野伸之, 平野史生, 小林茂人, 長坂憲治, 杉原毅彦, 藤本隆, 草生真規雄, 田村直人, 山縣邦弘, 住田孝之, 尾崎承一, 橋本博史, 槇野博史, 有村義宏, 針谷正祥, 土屋尚之.
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] HLA多様性とリウマチ性疾患の関連 (2021)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之
  • 学会等名: 第２９回日本組織適合性学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ANCA関連血管炎の遺伝的背景 (2021)
  • 著者名/発表者名: 川﨑綾、土屋尚之
  • 学会等名: 第５１回日本腎臓学会東部学術大会
  • 招待講演
• [図書] 病因 1. 遺伝的素因. （厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業 針谷正祥、成田一衛、須田隆文編集『ANCA関連血管炎診療ガイドライン2023』） (2023)
  • 著者名/発表者名: 土屋尚之
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 診断と治療社
  • ISBN: 9784787825735
• [備考] 筑波大学医学医療系分子遺伝疫学研究室
  • URL: https://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/
• [備考] 難治性血管炎の再燃リスクに関するバイオマーカーを特定
  • URL: https://www.tsukuba.ac.jp/journal/medicine-health/20230310141500.html