自己免疫疾患におけるT-bet＋エフェクターB細胞の役割

• 研究課題/領域番号: 21K08460
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 新納 宏昭 九州大学, 医学研究院, 教授 (20380636)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / B細胞 / 免疫学 / 内科

研究開始時の研究の概要

T-bet+Beffは、加齢のみならず、感染症や自己免疫疾患などの病態における重要性が着目されている。ただ、これまでの知見から、ヒトT-bet+Beffは明らかにヘテロな細胞集団と予想され、さらに詳細な解析が必要である。また、全身性自己免疫疾患の病態とT-bet+Beffとの関連については、SLEにおける知見が現時点では中心であり、B細胞の病態における重要性が示唆されているRAやSScについても詳細な解析が必要である。また、T-bet+Beffの新規マーカーの探索などによって、高い病原性をもつB細胞の同定が可能となれば、新規治療法の開発の観点からも、本研究は貴重な知見を与えてくれる。

研究成果の概要

自己免疫疾患に対するB細胞標的療法の臨床的効果によって、抗体非依存性機能を営むエフェクターB細胞 (effector B cells: Beffs)の存在が判明した。本研究では、T-bet+Beffsが、CD4+ならびにCD8+T細胞との相互作用で誘導され、IFN-γ産生を介して非B細胞の機能を変化させた。また、T-bet+BeffsのSLEなどの自己免疫疾患の病態における役割について明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでの研究から、B細胞には病原性ならびに制御性サブセットの両方が存在することが示唆される。自己免疫疾患に対する現在のB細胞標的療法は、これら両方のサブセットを無差別に標的とするものである。本研究で得られた知見は、本疾患における病原性サブセットのみを標的とした理想的B細胞標的療法の開発につながる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Immunosuppressive therapy and humoral response to third mRNA COVID-19 vaccination with a six-month interval in rheumatic disease patients. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kashiwado Y, Kimoto Y, Ohshima S, Sawabe T, Irino K, Nakano S, Hiura J, Yonekawa A, Wang Q, Doi G, Ayano M, Mitoma H, Ono N, Arinobu Y, Niiro H, Hotta T, Kang D, Shimono N, Akashi K, Takeuchi T, Horiuchi T
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 63 号: 3 ページ: 725-733
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kead275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of the factors associated with antigen-specific CD4+ T-cell response to BNT162b2 in patients with rheumatoid arthritis. (2024)
  • 著者名/発表者名: Sagawa F, Yamada H, Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Ono N, Arinobu Y, Kondo M, Nakashima Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H
  • 雑誌名: RMD Open 巻: 10 号: 1 ページ: e003693-e003693
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2023-003693
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-dsDNA IgE induces IL-4 production from basophils, potentially involved in B-cell differentiation in systemic lupus erythematosus. (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto S, Arinobu Y, Miyawaki K, Ayano M, Mitoma H, Kimoto Y, Ono N, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 62 号: 10 ページ: 3480-3489
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kead082
  • 査読あり
• [雑誌論文] Low avidity observed for anti-citrullinated peptide antibody is not a general phenomenon for autoantibodies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Haraguchi A, Tsuru T, Kondo M, Sagawa F, Niiro H, Nakashima Y
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 82 号: 12 ページ: 1637-1638
  • DOI: 10.1136/ard-2023-224303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral helper-T-cell-derived CXCL13 is a crucial pathogenic factor in idiopathic multicentric Castleman disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Harada Takuya、Kikushige Yoshikane、Miyamoto Toshihiro、Uno Kazuko、Niiro Hiroaki、Kawakami Atsushi、Koga Tomohiro、Akashi Koichi、Yoshizaki Kazuyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 6959-6959
  • DOI: 10.1038/s41467-023-42718-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNFR2 Signaling Enhances Suppressive Abilities of Human Circulating T Follicular Regulatory Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawano Shotaro、Mitoma Hiroki、Inokuchi Shoichiro、Yamauchi Yusuke、Yokoyama Kana、Nogami Jumpei、Semba Yuichiro、Ayano Masahiro、Kimoto Yasutaka、Akahoshi Mitsuteru、Ono Nobuyuki、Arinobu Yojiro、Akashi Koichi、Horiuchi Takahiko、Niiro Hiroaki
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 208 号: 5 ページ: 1057-1065
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2100323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative efficacy and safety of mizoribine and mycophenolate mofetil for treating systemic lupus erythematosus: a retrospective cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Akahoshi M, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H
  • 雑誌名: Ther Adv Musculoskelet Dis 巻: 14 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1177/1759720x221096367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of switching immunosuppressive drugs for maintenance treatment in patients with systemic lupus erythematosus: a retrospective cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Akahoshi M, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 22 号: 5 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1093/mr/roac100
  • 査読あり
• [雑誌論文] CEACAM 1, 3, 5 and 6 -positive classical monocytes correlate with interstitial lung disease in early systemic sclerosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama K, Mitoma H, Kawano S, Yamauchi Y, Wang Q, Ayano M, Kimoto Y, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 13 ページ: 1016914-1016914
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1016914
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human PD-1 hi CD8 + T Cells Are a Cellular Source of IL-21 in Rheumatoid Arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Higashioka K, Yoshimura M, Sakuragi T, Ayano M, Kimoto Y, Mitoma H, Ono N, Arinobu Y, Kikukawa M, Yamada H, Horiuchi T, Akashi K, Niiro H.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 12 ページ: 654623-654623
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.654623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased proportion of CD226+ B Cells is associated with the disease activitiy and prognosis of systemic lupus erythematosus. (2021)
  • 著者名/発表者名: 61.Nakano M, Ayano M, Kushimoto K, Kawano S, Higashioka K, Inokuchi S, Mitoma H, Kimoto Y, Akahoshi M, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 12 ページ: 713225-713225
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.713225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA-B52 allele in giant cell arteritis may indicate diffuse large-vessel vasculitis formation: retrospective study. (2021)
  • 著者名/発表者名: 64.Kushimoto K, Ayano M, Nishimura K, Nakano M, Kimoto Y, Mitoma H, Ono N, Arinobu Y, Akashi K, Horiuchi T, Niiro H.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 23 号: 1 ページ: 238-238
  • DOI: 10.1186/s13075-021-02618-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SLEの病態メカニズムを紐解く～Ⅰ型IFNの役割を含めて～ (2023)
  • 著者名/発表者名: 新納 宏昭
  • 学会等名: 第58回日本臨床分子医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ベリムマブ治療SLE患者の臨床症状・免疫担当細胞の経時的解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉村 元樹、三嶋 耕司、木本 泰孝、綾野 雅宏、三苫 弘喜、小野 伸之、有信 洋二郎、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • 学会等名: 第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 自己免疫疾患におけるB細胞異常と治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 新納 宏昭
  • 学会等名: 第51回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] リウマチ膠原病診療に重要な免疫の知識 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新納 宏昭
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] SLE治療強化としてのマルチターゲット療法とベリムマブ追加の比較検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉村 元樹、木本 泰孝、綾野 雅宏、三苫 弘喜、小野 伸之、有信 洋二郎、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • 学会等名: 第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 膠原病の病態とエフェクターB細胞 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新納 宏昭
  • 学会等名: 第86回日本皮膚科学会東部支部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] T-Bet+ B細胞 (2022)
  • 著者名/発表者名: 新納 宏昭
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Type I and type II anti-CD20 (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Niiro
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 全身性エリテマトーデスに対する初回寛解導入治療後の早期寛解達成に関連する因子の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 綾野 雅宏、木本 泰孝、三苫 弘喜、小野 伸之、有信 洋二郎、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • 学会等名: 第65回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 活動性残存全身性エリテマトーデスに対する追加治療：ヒドロキシクロロキン vs タクロリムス (2021)
  • 著者名/発表者名: 綾野 雅宏、木本 泰孝、三苫 弘喜、小野 伸之、有信 洋二郎、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • 学会等名: 第62回九州リウマチ学会
• [学会発表] 当院SLE患者に対するベリムマブ使用後の臨床経過の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉村 元樹、三嶋 耕司、木本 泰孝、綾野 雅宏、三苫 弘喜、小野 伸之、有信 洋二郎、赤司 浩一、堀内 孝彦、新納 宏昭
  • 学会等名: 第62回九州リウマチ学会
• [備考] 九州大学医学部 第一内科（病態修復内科）
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp