| 研究課題/領域番号 |
21K08472
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
細矢 匡 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (60737104)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | NFκB / 関節炎モデル / 急性肝炎モデル / NF-κB阻害薬 / 関節リウマチ / NFkB阻害 / 副腎皮質ステロイド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
リウマチ性疾患では炎症が体内で持続することが問題になります。副腎皮質ステロイドは速やかに炎症を鎮静化できますが、免疫抑制による感染症や、骨粗鬆症や動脈硬化、筋委縮など、多くの合併症をもたらします。これまでに多くの薬剤が開発されましたが、ステロイドに代わる薬剤はありません。実は、ステロイドは生理的にも産生されているので、ステロイドの効果を増強させるような薬剤は理想的な抗炎症薬になるかもしれません。本研究では18万個の化合物からスクリーニングで見出した化合物を用いて、過剰な炎症のみを抑制し、ステロイドと協調的に働く薬剤の開発を目指します。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、先行研究で見出した化合物の有効性を複数の動物モデルを用いて検討した。本化合物は難溶だがSulfobutylether-β-Cyclodextrinの20%溶媒に溶解できた。本物質の腹腔内投与後の循環血漿濃度は投与後15分でピークに達し、24時間後には5%程度まで減少した。肝炎モデルではTNFαの産生抑制と生存期間の延長を得ることができたが、完全には肝障害を抑制できなかった。急性・慢性関節炎モデルで骨破壊、軟骨破壊を抑制し、炎症細胞浸潤も抑制した。また、慢性関節炎のモデルでは免疫細胞の抗原依存的な活性化の抑制と所属リンパ節の樹状細胞の減少が観察された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
リウマチ性疾患をはじめとした炎症性疾患の治療には新規の抗炎症薬が求められている。本化合物は炎症を誘導する主要な転写因子NFκBの阻害活性をもつ物質として、大規模化合物ライブラリーからスクリーニングによって見出されたが、実際に複数の炎症モデルで有効性を示した。今後、本化合物が有する炎症抑制のメカニズムについてのさらなる解析を行い、薬剤開発のステップを進めていく。
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