| 研究課題/領域番号 |
21K08472
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
細矢 匡 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (60737104)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | NF-κB阻害薬 / 関節炎モデル / 急性肝炎モデル / 関節リウマチ / NFkB阻害 / 副腎皮質ステロイド |
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| 研究開始時の研究の概要 |
リウマチ性疾患では炎症が体内で持続することが問題になります。副腎皮質ステロイドは速やかに炎症を鎮静化できますが、免疫抑制による感染症や、骨粗鬆症や動脈硬化、筋委縮など、多くの合併症をもたらします。これまでに多くの薬剤が開発されましたが、ステロイドに代わる薬剤はありません。実は、ステロイドは生理的にも産生されているので、ステロイドの効果を増強させるような薬剤は理想的な抗炎症薬になるかもしれません。本研究では18万個の化合物からスクリーニングで見出した化合物を用いて、過剰な炎症のみを抑制し、ステロイドと協調的に働く薬剤の開発を目指します。
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| 研究実績の概要 |
本研究では申請者が先行研究で見出した、NF-κBを抑制するリード化合物群をもとに、炎症性疾患の動物モデルを用い、発症予防の検討を行うとともに、リード化合物からの新規化合物の合成、ターゲット分子の同定、作用メカニズム解明を目指して実施した。
2023年度はリード化合物の溶解性やマウスでの体内動態を検討した。化合物はリン酸緩衝生理食塩水には難溶であったが、修飾シクロデキストリンであるSulfobutylether-β-Cyclodextrin (SBE-β-CD)の20%溶媒を用いることで溶解性が得られた。また、マウスの腹腔内投与後の血中濃度をLC-MS/MSで定量したところ、化合物は投与後15分で速やかに循環血漿中に到達し、24時間後には5%程度まで減少することが分かった。キナーゼターゲットを検討するために、5uMの濃度でキナーゼ阻害アッセイを行ったところ、P38とErk2に軽度の阻害活性を有していることが分かった。
また、動物モデルの解析をすすめたところ、リード化合物は急性および慢性関節炎の動物モデルでいずれの関節炎にも有効で、関節炎を軽減したほか、骨破壊、軟骨破壊を抑制し、炎症細胞浸潤も抑制していた。また、慢性関節炎のモデルでは、リード化合物投与マウスに由来する免疫細胞では、抗原に刺激による細胞増殖とインターフェロンγ産生が抑制されていたほか、所属リンパ節の樹状細胞が減少していたことが分かった。このとき、特異抗体の産生は抑制されていなかった。
今後の研究では、リード化合物が標的としている分子を同定して、化合物のNF-κBの抑制作用メカニズムの解析を行う見込みである。
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