| 研究課題/領域番号 |
21K08524
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
佐久間 一基 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)
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| 研究分担者 |
田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 鉄 / OXPHOS / 非アルコール性脂肪性肝疾 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
NAFLD患者の約30%に肝鉄過剰蓄積を認め、鉄過剰が肝臓におけるROSの産生やインスリンシグナル障害を起こす。申請者はこれまでに、FDXRに着目し、細胞内の鉄蓄積を誘導することでin vivoにおける肝糖代謝を調節することを見出した。本研究では、「ミトコンドリアの鉄代謝調節分子FDXRの肝臓インスリン抵抗 性制御における役割は何か? 、肝ミトコンドリア細胞の鉄代謝→インスリン標的臓器(肝臓)→糖代謝調節(病態) にどのようなメカニズムで作用するのか?」を明らかにし、肝臓におけるインスリン抵抗性の新たな制御機構のメカニズムの解明、NAFLD治療薬・糖尿病治療薬の開発につなげることを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
肝臓は生体内で最も多くの貯蔵鉄を有し、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD/NASH）において肝鉄過剰蓄積が高頻度にみられる。過去のRNA-seqのデータベースにおいて、ミトコンドリアでのヘム・鉄硫黄クラスター合成に作用するferredoxin reductase (FDXR)がヒトNASH組織やNASHモデルマウスの肝臓で発現上昇を認めることから、本研究ではFDXRに着目して鉄代謝調節の変容が引き起こすNAFLD/NASHへの影響とそのメカニズムを明らかにすることを目的とした。
GalNAC修飾したアンチセンスオリゴヌクレオチドによる肝臓特異的FDXRノックダウンマウスの肝臓では、コントロールマウスと比べて鉄蓄積を認める一方で、ヘム量の低下を認めた。ミトトコンドリアOXPHOSの蛋白発現において、コンプレックスⅠ（NDUFB8）とコンプレックスⅡ（SDHB）の発現低下を認め、生体の肝臓においてFDXRノックダウンがミトコンドリア機能酸素消費を低下させることが示唆された。
次に、NASH病態モデルであるコリン欠乏高脂肪食を肝臓特異的FDXRノックダウンマウスとコントロールマウスにそれぞれ負荷すると、コントロールマウスと比べて肝臓特異的FDXRノックダウンマウスでは、肝臓脂肪の蓄積、酸化ストレス（TBARS）の亢進を認めた。肝臓組織を用いたプロテオーム解析で、肝臓特異的FDXRノックダウンマウスでは、コントロールマウスと比べて、鉄代謝調節分子IRP2の発現上昇、細胞内鉄取り込みトランスポーター（TFRC）の発現上昇、細胞内鉄排出トランスポーター（FPN）の発現低下を認めた。これらの発現プロファイルは、FDXRノックダウンマウスの肝臓において鉄蓄積に作用する知見である。
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