| 研究課題/領域番号 |
21K08524
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54040:代謝および内分泌学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
佐久間 一基 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (70791721)
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| 研究分担者 |
田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 鉄代謝 / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 鉄 / OXPHOS / 非アルコール性脂肪性肝疾 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
NAFLD患者の約30%に肝鉄過剰蓄積を認め、鉄過剰が肝臓におけるROSの産生やインスリンシグナル障害を起こす。申請者はこれまでに、FDXRに着目し、細胞内の鉄蓄積を誘導することでin vivoにおける肝糖代謝を調節することを見出した。本研究では、「ミトコンドリアの鉄代謝調節分子FDXRの肝臓インスリン抵抗 性制御における役割は何か? 、肝ミトコンドリア細胞の鉄代謝→インスリン標的臓器(肝臓)→糖代謝調節(病態) にどのようなメカニズムで作用するのか?」を明らかにし、肝臓におけるインスリン抵抗性の新たな制御機構のメカニズムの解明、NAFLD治療薬・糖尿病治療薬の開発につなげることを目的とする。
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| 研究成果の概要 |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は、肝臓関連死亡率の上昇を伴うNAFLDの病型の1つで、NAFLD患者の約30%に発症するが、NASHは現在承認されている直接的治療法がなく、病態メカニズムに基づく治療法開発が希求されている。本研究では、「ミトコンドリアの鉄代謝調節分子FDXRのNASHの病態進展、肝臓糖代謝制御における役割を解明することを目的とした。本研究の結果から、FDXRノックダウンは、肝臓への鉄・中性脂肪蓄積、酸化ストレス亢進、ミトコンドリア機能酸素消費の低下を引き起こし、インスリン抵抗性/耐糖能の悪化を惹起することが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
我が国のNAFLDの有病率は約30%と増加傾向で、肝病態の進展とともに発癌リスクは上昇し、NASHでは約5/1000人・年とされている。新規NASH治療薬の開発は、肝臓がん発症の抑制という社会的、経済的なメリットが期待できる。本研究では、FDXRノックダウンは、肝臓への鉄・中性脂肪蓄積、酸化ストレス亢進、ミトコンドリア機能酸素消費の低下を引き起こし、インスリン抵抗性/耐糖能の悪化を惹起することが示唆された。本研究の成果が、新規NAFLD治療薬・糖尿病治療薬への臨床応用に展開するための基盤になることが期待される。
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