冠動脈壁・心筋・膵へ異所性脂肪蓄積を来す2型糖尿病臨床像の同定-多施設共同研究-

• 研究課題/領域番号: 21K08529
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小澤 純二 大阪大学, 大学院医学系研究科, 寄附講座准教授 (80513001)
• 研究分担者: 藤田 真吾 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任講師 (40865979) ; 木村 武量 大阪大学, 大学院医学系研究科, 特任講師 (70770171)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 2型糖尿病 / 異所性脂肪蓄積 / 心筋 / 膵臓 / 機能不全 / 治療 / 異所性脂肪 / 心筋脂肪 / 膵脂肪 / 冠動脈硬化 / インスリン分泌低下 / 冠動脈 / 膵 / ２型糖尿病 / 心臓

研究開始時の研究の概要

本研究では多施設共同研究で２型糖尿病患者を対象として、新たな異所性脂肪蓄積臓器としての冠動脈壁、心筋、膵臓に脂肪蓄積を来す２型糖尿病患者臨床像を同定し、肝、腎、筋へ異所性脂肪蓄積を来す患者の臨床像との違いを明らかにする。冠動脈壁、心筋、膵臓への脂肪蓄積とこれら臓器障害の存在を明らかにする。その上で、異所性脂肪蓄積の軽減による心血管病変の発症ならびに糖尿病病態の進展の予防、という新たな視点での治療法の創出につなげることを目的として投与薬剤別の脂肪蓄積の違いを明らかにする。

研究成果の概要

2型糖尿病患者における心筋脂肪蓄積はBMI、内臓脂肪蓄積、肝脂肪化と関連し、心収縮能低下との関連、ならびに特に高齢者、女性では心拡張能低下との関連も認めた。さらに同蓄積は冠動脈プラーク体積と関連し、冠動脈硬化の進展を示唆した。膵脂肪蓄積を来しやすい生活習慣として早食い、夜食、早朝覚醒を見出した。膵切除術施行患者においてβ細胞内脂肪蓄積が年齢、血糖、インスリン抵抗性、インスリン分泌能低下と関連し、オートファジーの増加ならびに成熟インスリン分泌顆粒数の低下を伴うことを示した。２型糖尿病患者におけるリラグルチド投与は、膵脂肪の強い症例における膵脂肪蓄積の減少と関連し、膵保護作用が期待された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新たな異所性脂肪蓄積臓器として、心、膵への異所性脂肪蓄積が、心筋障害、インスリン分泌不全といったこれら臓器の機能不全の一因となっていることを示した。さらに、これまでに示したSGLT2阻害薬による膵脂肪蓄積減少効果、今回明らかにしたGLP-1受容体作動薬による脂肪蓄積減少効果は、同薬剤の持つ臓器保護作用のメカニズムの一端を示している可能性がある。今回の研究成果は、異所性脂肪蓄積学における新たな広がりをもたらし、異所性脂肪蓄積の軽減による臓器保護を目指した新たな治療の開発に繋がる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of liraglutide on intrapancreatic fat deposition in patients with type 2 diabetes. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama T, Ishibashi C, Kozawa J, Baden MY, Horii T, Niki A, Ozawa H, Hosokawa Y, Fujita Y, Sadahiro K, Satoh T, Hamaguchi T, Shimomura I.
  • 雑誌名: Clinical Nutrition ESPEN 巻: 59 ページ: 208-213
  • DOI: 10.1016/j.clnesp.2023.12.005
• [雑誌論文] Myocardial fat accumulation is associated with cardiac dysfunction in patients with type 2 diabetes, especially in elderly or female patients: a retrospective observational study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi-Takayama R, Kozawa J, Hosokawa Y, Kato S, Kawata S, Ozawa H, Mineo R, Ishibashi C, Baden MY, Iwamoto R, Saisho K, Fujita Y, Tamba S, Sugiyama T, Nishizawa H, Maeda N, Yamamoto K, Higashi M, Yamada Y, Sakata Y, Matsuzawa Y, Shimomura I.
  • 雑誌名: Cardiovascular Diabetology 巻: 22 号: 1 ページ: 48-48
  • DOI: 10.1186/s12933-023-01782-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationships between intra-pancreatic fat deposition and lifestyle factors: a cross-sectional study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Mitsushio K, Baden MY, Kato S, Niki A, Ozawa H, Motoda S, Ishibashi C, Hosokawa Y, Fujita Y, Tokunaga A, Nammo T, Kozawa J, Shimomura I.
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 14 ページ: 1219579-1219579
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1219579
• [学会発表] ２型糖尿病患者における心筋脂肪蓄積と冠動脈プラーク性状との関連 (2023)
  • 著者名/発表者名: 加藤更紗、高山理佐、満塩研人、仁木暁子、小澤栄稔、石橋千咲、細川吉弥、馬殿恵、藤田有可里、小澤純二、東将浩、坂田泰史、下村伊一郎
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病患者における成熟インスリン顆粒の減少は膵β細胞内の脂肪滴蓄積やオートリソソームの増加と関連する (2023)
  • 著者名/発表者名: 堀井知美, 藤田有可里, 仁木暁子, 川田哲史, 小澤栄稔, 石橋千咲, 馬殿恵, 米田祥, 宮川潤一郎, 南茂隆生, 江口英利, 小澤純二, 下村伊一郎
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵異所性脂肪蓄積と関連する生活習慣因子の検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 満塩研人、馬殿 恵、加藤更紗、仁木暁子、川田哲史、堀井知美、小澤栄稔、元田沙織、石橋千咲、細川吉弥、藤田有可里、徳永あゆみ、南茂隆生、小澤純二、下村伊一郎
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] β細胞内の脂肪滴蓄積はインスリン抵抗性や高血糖、内因性インスリン分泌能の低下と関連する (2022)
  • 著者名/発表者名: 堀井知美、藤田有可里、仁木暁子、川田哲史、小澤栄稔、石橋千咲、馬殿恵、米田祥、南茂隆生、小澤純二、江口英利、下村伊一郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 心筋に異所性脂肪蓄積をきたす2型糖尿病患者の臨床像の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高山理佐、小澤純二、満塩研人、仁木暁子、堀井知美、石橋千咲、馬殿恵、藤田真吾、木村武量、藤田有可里、徳永あゆみ、南茂隆生、嶺尾良平、丹波祥子、杉山拓也、東 将浩、山本浩司、山田祐也、坂田泰史、下村伊一郎
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 心筋に異所性脂肪蓄積をきたす2型糖尿病患者の臨床像の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高山理佐、小澤純二、小澤栄稔、川田哲史、満塩研人、仁木暁子、堀井知美、石橋千咲、馬殿恵、藤田真吾、木村武量、藤田有可里、 徳永あゆみ、南茂隆生、嶺尾良平、丹波祥子、杉山拓也、西澤均、前田法一、東 将浩、山本浩司、山田祐也、坂田泰史、下村伊一郎
  • 学会等名: 第６５回日本糖尿病学会年次学術集会