腸管内分泌細胞の発生・発達に対する短鎖脂肪酸の意義の検討

• 研究課題/領域番号: 21K08584
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 入江 潤一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70306687)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 腸内細菌叢 / 腸管ホルモン / 腸管内分泌細胞 / 短鎖脂肪酸

研究開始時の研究の概要

母体の栄養状態が児の臓器発達と機能形成に影響を与えることは、基礎・臨床研究から知られているが、その詳細な分子メカニズムは明らかではない。本検討では、短鎖脂肪酸に注目して、児の腸管内分泌細胞の検討を行う。研究代表者はこれまでに、βグルカンや陰イオン交換樹脂などを用いて、腸内細菌叢を操作することにより、腸管内短鎖脂肪酸産生を増やすことが可能であることを報告してきた。これらの物質はヒトへの投与が可能であることから、本研究はヒトへの応用を見据えた実臨床に即した研究である。

研究実績の概要

昨今、2型糖尿病や肥満症の治療戦略として、体重減量効果が大きい腸管ホルモン製剤が特に注目を集めている。これまで臨床で使用されてきたGLP-1（glucagon-like peptide 1）製剤に加え、glucose-dependent insulinotropic polypeptide（GIP）製剤が上市され、齧歯類では明らかではなかった体重減量効果、および糖尿病管理の改善が観察され、今後の2型糖尿病治療において腸管ホルモンが中心的な役割を担うと予想されている。この腸管ホルモン分泌に関して、胎児が妊娠母体の腸管由来の短鎖脂肪酸に暴露されることが、腸管内分泌細胞の発達と成獣期の腸管ホルモン分泌を規定すること、その結果、成獣期の肥満症や糖尿病発症を決定する重要な因子となることを我々は見いだした。そこでこの知見に基づき、無菌化処置を施した母体へ、期間を限定して短鎖脂肪酸を投与し、得られた仔の肥満症・2型糖尿病発症をより抑制する期間の検討を行った。しかし無菌化により得られる仔の数が減じ、妊孕性の低下が想定された。本年度は無菌化処置を施した母体から生まれた仔に対して短鎖脂肪酸の投与による子宮内発育不全のレスキューを試みた。出生仔に高脂肪食、または普通食を16週間与え飼育し、その間の異なる期間、短鎖脂肪酸を経口投与した。短鎖脂肪酸の投与により仔の体重増加は抑制されたが、経口糖負荷試験では短鎖脂肪酸投与群と対照群で耐糖能に明らかな差異は観察されなかった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

母体への薬剤投与方法の調整を行っているが、無菌化を施した母体マウスからの仔を十分数得ることができておらず、仔の検討が完全には実施できていない。

今後の研究の推進方策

様々な母体環境で出生した仔は出生体重にばらつきを認めている。そこでこれらの仔に対して短鎖脂肪酸の投与を行うことで、低出生体重である仔に生じるエネルギー糖代謝異常症の発症予防の検討を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Host metabolic benefits of prebiotic exopolysaccharides produced by Leuconostoc mesenteroides (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Junki、Shimizu Hidenori、Hisa Keiko、Matsuzaki Chiaki、Inuki Shinsuke、Ando Yuna、Nishida Akari、Izumi Ayano、Yamano Mayu、Ushiroda Chihiro、Irie Junichiro、Katayama Takane、Ohno Hiroaki、Itoh Hiroshi、Yamamoto Kenji、Kimura Ikuo
  • 雑誌名: Gut Microbes 巻: 15 号: 1 ページ: 2161271-2161271
  • DOI: 10.1080/19490976.2022.2161271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Canagliflozin protects the cardiovascular system through effects on the gut environment in non-diabetic nephrectomized rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsui Ayumi、Yoshifuji Ayumi、Irie Junichiro、Tajima Takaya、Uchiyama Kiyotaka、Itoh Tomoaki、Wakino Shu、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: 27 号: 4 ページ: 295-308
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02312-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of hypoglycemia by intermittent-scanning continuous glucose monitoring device combined with structured education in patients with type 1 diabetes mellitus: A randomized, crossover trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Murata Takashi、Hosoda Kiminori、....Oikawa Yoichi、Satomura Atsushi、Haisa Akifumi、Kawashima Satoshi、Meguro Shu、Itoh Hiroshi、Saisho Yoshifumi、Irie Junichiro、Tanaka Masami、.....Kouyama Kunichi、Fukunaga Michiru
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 195 ページ: 110147-110147
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2022.110147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 心血管病と腸内細菌叢 (2022)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 92 ページ: 621-627
• [雑誌論文] Intestinal epithelial NAD(+) biosynthesis regulates GLP-1 production and postprandial glucose metabolism in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagahisa Taichi, Yamaguchi Shintaro, Kosugi Shotaro, Homma Koichiro, Miyashita Kazutoshi, Irie Junichiro, Yoshino Jun, Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 163 号: 4 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1210/endocr/bqac023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Newly developed type 1 diabetes after coronavirus disease 2019 vaccination: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Hironobu、Itoh Arata、Watanabe Yasuhiro、Nakajima Yuya、Saisho Yoshifumi、Irie Junichiro、Meguro Shu、Itoh Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 6 ページ: 1105-1108
  • DOI: 10.1111/jdi.13757
  • 査読あり
• [雑誌論文] 糖尿病における腸内細菌とその治療応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大友佑介，入江潤一郎
  • 雑誌名: 糖尿病・内分泌代謝科 巻: 54 ページ: 207-214
• [雑誌論文] 腸内環境と糖尿病 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地理恵子, 入江潤一郎
  • 雑誌名: 月刊糖尿病 巻: 14 ページ: 74-81
• [雑誌論文] Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuko Sato, Koji Atarashi, Damian R. Plichta, Yasumichi Arai, Satoshi Sasajima, SM. Kearney, Kozue Takeshita, AN. Skelly, Youxian Li, Takeshi Tanoue, Seiko Narushima, DR. Littman, MA. Fischbach, Y Uwamino, T Inoue, A Honda, Masahira Hattori, Tsuyoshi Murai, Ramnik J. Xavier, Nobuyoshi Hirose, Kenya Honda, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 599 号: 7885 ページ: 458-464
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03832-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circadian Clock, Sleep, and Diet (2021)
  • 著者名/発表者名: Irie Junichiro
  • 雑誌名: intechopen 巻: -
  • DOI: 10.5772/intechopen.100421
  • ISBN: 9781839687761, 9781839687778
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肥満・やせと腸内細菌 (2021)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 雑誌名: 老年内科 巻: 4 ページ: 531-538
• [雑誌論文] 腸内環境と睡眠 (2021)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎
  • 雑誌名: 睡眠医療 巻: 15 ページ: 477-482
  • NAID: 40022789283
• [雑誌論文] 腸内細菌叢と睡眠 生活習慣・腸内環境と睡眠の相互作用 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中島裕也, 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 雑誌名: Progress in Medicine 巻: 41 ページ: 1201-1206
• [学会発表] 臨床医が知っておくべき糖尿病の基礎 糖尿病と腸内細菌叢 (2023)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎、伊藤裕
  • 学会等名: 第57回 糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 2型糖尿病における腸内細菌叢 (2022)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎、木村郁夫、伊藤裕
  • 学会等名: 第44回日本臨床栄養学会総会・第43回日本臨床栄養協会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病・メタボリックシンドロームにおける腸内細菌 (2022)
  • 著者名/発表者名: 入江潤一郎, 伊藤裕
  • 学会等名: 第56回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 食由来腸内細菌代謝物の脂肪酸受容体を介したエネルギー代謝調節 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮本潤基, 入江潤一郎, 伊藤裕, 木村郁夫
  • 学会等名: 第42回日本肥満学会学術集会
• [学会発表] 肥満2型糖尿病患者への妊娠を視野に入れた糖尿病教育・治療の難しさを痛感した1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山口慎太郎, 三石正憲, 中島裕也, 伊藤新, 税所芳史, 入江潤一郎, 田中正巳, 目黒周, 伊藤裕
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病様の病態を示したMODY3の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 茂木源治, 中島裕也, 稲石淳, 市橋洋輔, 伊藤新, 税所芳史, 入江潤一郎, 目黒周, 石井智弘, 田中正巳, 伊藤裕
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 術後のSGLT2阻害薬内服再開を契機に発症した糖尿病性ケトアシドーシスの1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩原彰秀, 伊藤新, 杉山和俊, 税所芳史, 中島裕也, 入江潤一郎, 目黒周, 田中正巳, 伊藤裕
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [備考] 慶應義塾大学医学部 腎臓・内分泌代謝 免疫・腸管代謝グループ
  • URL: https://keio-emn.jp/research/group6/
• [備考] 慶應義塾大学医学部 腎臓内分泌代謝内科 免疫腸管代謝グループ
  • URL: https://keio-emn.jp/research/group6/