| 研究課題/領域番号 |
21K08628
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
岡崎 任晴 順天堂大学, 医学部, 教授 (30265988)
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| 研究分担者 |
有井 瑠美 順天堂大学, 医学部, 特任准教授 (50794418)
須田 一人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60784725)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | 胆道閉鎖症 / ミトコンドリア / HSP60 / 自己肝生存 / 封入体 / 肝線維化 / マトリックス / 肝内ミトコンドリア / ATP産生能 / 酸化ストレス / 小児胆汁うっ滞疾患 / 細胞内小器官 / ミトコンドリア機能 / 肝線維症 / ATP産生 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胆道閉鎖症(BA)に対しては、肝門部空腸吻合術が確立された外科治療であるものの、術後に黄疸が消失せず肝移植の適応となる症例が存在する。近年、BAの予後良好群では抗酸化物質であるグルタチオンの代謝亢進が報告され、グルタチオン前駆体のNAC投与がBAモデルマウスの肝機能を改善させると発表された。すなわち酸化ストレス(OS)による慢性炎症がBAの病態に関与する可能性が示唆された。本研究では、BA患者における慢性炎症をきたす機序としてこれまで追求されていないOSに着目してその臨床的影響を明らかにし、さらにOSを制御するミトコンドリアの機能不全がBAの未知の病態として関与しているか否かを解明する。
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| 研究成果の概要 |
重症な乳児胆汁うっ滞疾患である胆道閉鎖症 (BA)では、肝門部空腸吻合術後に黄疸が消失しない場合、肝移植の適応となる。しかし、ドナー不足などの課題が未解決であり、肝予備能と相関する病態解明と治療戦略開発が必要である。本研究は、BA肝組織のミトコンドリア機能低下が肝予備能と相関するかを検証するものである。肝芽腫などの正常肝部分や他の乳児胆汁うっ滞性疾患と比して、ミトコンドリアマトリックスマーカーのHSP60はBA肝組織で発現が低く、電子顕微鏡観察では封入体やクリステ先端の膨化が顕著であることが示された。かつ、BAの中でもHSP60発現が低い症例では後に肝移植を要し、予備能が低いことが示された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、BA肝組織におけるミトコンドリア活性と相関するHSP60の発現が組織ダメージのない肝組織や他の乳児胆汁うっ滞疾患と比してBAで低く、かつBAの中でも経過良好な症例と比して自己肝生存しなかった症例で低いことが示された。同時に、電子顕微鏡下にミトコンドリアにダメージを示唆する所見がBAで特に強いことが見受けられ、肝組織内ミトコンドリアは肝予備能と相関する重要な因子であることが示唆された。今後、BA肝内ミトコンドリアの詳細な機能障害を検証し、かつその治療標的としての可能性を探ることで、臨床的に重要な意義が示し得ると思われる。
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