| 研究課題/領域番号 |
21K08638
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
高田 護 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (90800392)
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| 研究分担者 |
榊原 淳太 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (20896427)
長嶋 健 千葉大学, 医学部附属病院, 准教授 (60292710)
藤本 浩司 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (60456027)
大塚 将之 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (90334185)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2021年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
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| キーワード | 微小管阻害剤 / 小分子医薬 / 細胞分裂 / 微小管重合 / ストレスキナーゼ / 乳癌 / 抗がん剤 / 動物モデル / 小分子 / 創薬 / 染色体不安定性 / 抗腫瘍効果 / 増殖抑制効果 / 有害事象 / 新規抗がん剤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は染色体分離研究の中で発見した抗酸化物質CMPD1 の新たなメカニズムの探索と難治性乳癌に対する臨床応用を目的とした研究である。申請者は難治性乳癌疾患モデルにおいて、この新規薬剤候補物質が既知の微小管機能阻害剤であるTaxol よりも強い抗腫瘍効果を持つこと、そしてTaxol の1/100－1/1000 量で同様の効果を持つこと、その抗腫瘍効果には微小管機能阻害に加えて細胞増殖シグナル抑制および細胞ストレス反応阻害メカニズムの関与を見出した。CMPD1の抗腫瘍効果の機序を明らかにし、難治性乳癌の新規治療戦略を構築したい。
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| 研究成果の概要 |
難治癌に対する新規殺細胞性抗癌剤としてのCMPD１のメカニズム(MOA)を探索する研究である。CMPD１は細胞周期M期の有糸分裂時間延長と分裂異常から染色体不安定性の誘導に加えてCMPD１投与によるM期の細胞運動増加、間期の運動低下、癌細胞の遊走能低下、非足場依存性増殖能阻害、乳癌モデルマウスのCMPD1投与による脈管侵襲低下、異常形態とそのMOAとしてMK２阻害活性によるアクチンのリモデリング抑制を発見した。乳癌モデルマウスではCMPD1の極めて微量での強い抗腫瘍効果と高い癌細胞障害選択性の発見とそのMOAとしてwash-out効率の差とCMPD１の非常に独特な微小管阻害MOAを同定した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
癌診療において医療資源の多くはその治療薬、特に抗体医薬などの中・高分子型抗癌剤の開発に集中している。しかし現在の固形癌治療やICIやADCは併用及びペイロードとしてにおいて殺細胞性抗癌剤は必須である。細胞分裂を標的とした殺細胞性抗癌剤はひとつの理想型であり、重要性は益々高まっている。本研究はCMPD1の殺細胞性抗癌剤のポテンシャルを示し、その詳細なメカニズムを追求するものである。旧来の微小管阻害剤とは異なる微小管阻害メカニズムと、それらがもたらす癌細胞選択性と強い抗腫瘍効果を示したものである。CMPD1は癌細胞に対する複数標的治療の優位性と微小管ダイナミズムの中で未知の領域を示唆している。
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