タモキシフェン耐性乳がんを標的とした新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08670
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 高橋 陵宇 広島大学, 医系科学研究科(薬), 准教授 (10625510)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 乳がん / 非翻訳型RNA / 薬剤耐性 / ホルモン療法 / タモキシフェン耐性 / がん微小環境 / ホルモン受容体

研究開始時の研究の概要

非翻訳型RNAであるmicroRNA-27b（miR-27b）の発現を指標として「エストロゲン（ER）受容体の発現が低下した細胞集団」の性状解析を行い、タモキシフェン耐性が獲得される過程においてどのような役割を担うのかを明らかにする。また、性状解析から得られた遺伝子発現プロファイルをもとにER受容体陰性細胞における増殖メカニズムを検討し、新規治療標的分子の同定を試みる。同定した標的遺伝子をsiRNAなどの核酸や低分子化合物により抑制可能かどうかも検討する。これにより、ホルモン療法耐性の乳がん症例に対する新たな治療基盤を構築する。

研究成果の概要

研究代表者はエストロゲン受容体（ER）陽性乳がんにおいて抗がん剤耐性が獲得される要因の１つとして非翻訳型RNAのmicroRNA-27b（miR-27b）の発現低下を報告している。その後の解析から、ホルモン療法に耐性を示す乳がん細胞においてもmiR-27bの発現低下が誘導されることを見出している。本研究では、miR-27bの発現を指標としてタモキシフェン耐性乳がん細胞の性状解析を行うことを目的とした。その結果、miR-27bの発現が低下した乳がん細胞ではERの発現低下と膜タンパク質のCEACAM6の発現が亢進することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ER陽性のルミナルタイプの乳がんは乳がん症例の約7割を占める。ルミナル症例の約2割ではホルモン療法に耐性が見られ再発の可能性が高い。本研究では、ルミナル症例が予後不良となる一因としてERの発現低下などのルミナル形質の喪失される可能性を示した。また、ERの発現低下した細胞においてCEACAM6の発現が亢進することも明らかにした。以上の成果から、本研究はルミナル症例においてホルモン療法の奏効性を予測できる新規マーカーとしてCEACAM6が有用である可能性を示した。また、CEACAM6陽性乳がん細胞を対象とした治療標的分子を同定することで難治性のルミナル症例の予後不良を改善できることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Minimal information for studies of extracellular vesicles (MISEV2023): From basic to advanced approaches (2024)
  • 著者名/発表者名: Welsh, J. A., Goberdhan, D. C. I., O’Driscoll, L., Buzas, E. I., Blenkiron, C., Bussolati, B., Cai, H., Di Vizio, D., Driedonks, T. A. P., Erdbrugger, U., Falcon-Perez, J. M., Fu, Q.-L., Hill, A. F., Lenassi, M., Lim, S. K., Mahoney, M. G., Mohanty,.. .Kumagai, Y.,... Witwer, K. W
  • 雑誌名: Journal of Extracellular Vesicles 巻: 13 号: 2
  • DOI: 10.1002/jev2.12404
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of Histone H3.3 Induces p53-Dependent Cellular Senescence in Human Diploid Fibroblasts (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuki、Takahashi Ryou-u、Kinehara Masaki、Yano Kimiyoshi、Kuramoto Tatsuya、Shimamoto Akira、Tahara Hidetoshi
  • 雑誌名: Genes 巻: 15 号: 5 ページ: 543-543
  • DOI: 10.3390/genes15050543
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association Between Telomere G-Tail Length and Coronary Artery Disease or Statin Treatment in Patients With Cardiovascular Risks ― A Cross-Sectional Study ― (2023)
  • 著者名/発表者名: Nose Daisuke、Shiga Yuhei、Takahashi Ryou-u、Yamamoto Yuki、Suematsu Yasunori、Kuwano Takashi、Sugihara Makoto、Kanda Miyuki、Tahara Hidetoshi、Miura Shin-ichiro
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 5 号: 8 ページ: 338-347
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-23-0038
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2023-08-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukocyte Telomeric G-Tail Length Shortening Is Associated with Esophageal Cancer Recurrence (2022)
  • 著者名/発表者名: Han Jiayan、Hayashi Soichiro、Takahashi Ryou-u、Hirohata Ryosuke、Kurokawa Tomoaki、Tashiro Mizuki、Yamamoto Yuki、Okada Morihito、Tahara Hidetoshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11 号: 24 ページ: 7385-7385
  • DOI: 10.3390/jcm11247385
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunocyte Derived Exosomes: Insight into the Potential Chemo-immunotherapeutic Nanocarrier Targeting the Tumor Microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Basak Moumita、Chaudhary Dharmendra Kumar、Takahashi Ryou-u、Yamamoto Yuki、Tiwari Swasti、Tahara Hidetoshi、Mittal Anupama
  • 雑誌名: ACS Biomaterials Science & Engineering 巻: 9 号: 1 ページ: 20-39
  • DOI: 10.1021/acsbiomaterials.2c00893
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PRPF19 regulates p53-dependent cellular senescence by modulating alternative splicing of MDM4 mRNA (2021)
  • 著者名/発表者名: Yano Kimiyoshi、Takahashi Ryou-u、Shiotani Bunsyo、Abe Junko、Shidooka Tomoki、Sudo Yuki、Yamamoto Yusuke、Kan Shisei、Sakagami Hiroki、Tahara Hidetoshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 297 号: 1 ページ: 100882-100882
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100882
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive serum and tissue microRNA profiling in dedifferentiated liposarcoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohama Isaku、Asano Naofumi、Matsuzaki Juntaro、Yamamoto Yusuke、Yamamoto Tomofumi、Takahashi Ryou-U、Kobayashi Eisuke、Takizawa Satoko、Sakamoto Hiromi、Kato Ken、Fujimoto Hiroyuki、Chikuda Hirotaka、Kawai Akira、Ochiya Takahiro.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 22 号: 2 ページ: 623-623
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12884
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規老化関連マイクロRNAはフェロトーシスを介して悪性胸膜中皮腫を抑制する (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本 佑樹, 高橋 陵宇, 田原 栄俊
  • 学会等名: 第82回日本癌学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] miR-137-3pによる頭頸部扁平上皮がん抑制メカニズムの解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山本 佑樹、竹田 茉奈実、高橋 陵宇、田原 栄俊
  • 学会等名: 第27回日本がん分子標的治療学会
  • 国際学会
• [学会発表] 膵がん細胞における老化制御因子PRPF19の機能解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高橋 陵宇
  • 学会等名: 第27回日本がん分子標的治療学会
  • 国際学会
• [学会発表] RPF19 regulates p53-dependent cellular senescence by regulating alternative splicing of MDM4 mRNA (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋陵宇
  • 学会等名: 第80回 日本癌学会学術総会
• [図書] 実験医学 2023年5月号 Vol.41 No.8 (2023)
  • 著者名/発表者名: 早野元詞，寺尾知可史
  • 総ページ数: 133
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 最新臨床大腸癌学2023 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中信治
  • 総ページ数: 496
  • 出版者: 日本臨牀
• [図書] 腫瘍内科 (2023)
  • 著者名/発表者名: 腫瘍内科編集委員会 編
  • 総ページ数: 144
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 広島大学_研究者総覧
  • URL: https://seeds.office.hiroshima-u.ac.jp/profile/ja.d1628e2cd12d1c64520e17560c007669.html
• [備考] Research_map
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