| 研究課題/領域番号 |
21K08673
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
大山 康博 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10892680)
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| 研究分担者 |
大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276)
久保 真 九州大学, 医学研究院, 准教授 (60403961)
山崎 章生 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440)
永井 俊太郎 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90755240)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 乳癌 / 癌線維化 / Hedgehogシグナル / 癌浸潤リンパ球 / 抗腫瘍効果 / 硬癌 / 癌微小環境 / 癌免疫療法 / リンパ球組織浸潤 / 乳癌線維化 / Hedgehogシグナル阻害剤 / 癌免疫治療 / 細胞傷害性リンパ球 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
Hedgehog阻害剤Ptch1ペプチドが高度の線維化が認められる膵癌で線維化を抑制し、膵癌組織に浸潤する活性化リンパ球数が増加し抗腫瘍効果が増強する結果を得た。乳癌においても膵癌同様に硬癌など線維化を著明に呈する癌腫が存在するが、乳癌ではホルモン受容体やHER2受容体発現の有無の観点から治療法開発研究が行われることが多く、「線維化抑制」という組織学的観点から治療法開発が行われることは少ない。本研究では乳癌の新規治療法開発のために、「Hhシグナル阻害剤が乳癌の線維化を抑制できるか、それに伴いリンパ球組織浸潤が促進され免疫監視機構が構築でき、抗腫瘍効果が増強されるか」の２点に焦点をあて研究する。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は乳癌の新規治療法開発のために、「乳癌線維化」に着目し、「①Hhシグナル阻害剤が乳癌の線維化を抑制できるか、それに伴い②リンパ球組織浸潤が促進され免疫監視機構が構築でき、抗腫瘍効果が増強されるか」を検証することである。昨年度、癌線維化を獲得するための癌細胞と線維芽細胞との混合細胞の割合同定が困難であったため、本年度はIn vitroで線維芽細胞を用いて、Hedgehog阻害剤を投与した癌細胞による線維化への影響を検討した。方法としては、Hedgehog阻害剤：cyclopamineを1マイクロモラー、10マイクロモラー投与（コントロール群はcyclopamineの溶媒であるエタノールを等量加えた）してMCF-7を2日間培養した後、その培養上清を線維芽細胞に添加して、24時間後に蛋白を作製してwestern blotを行った。その結果、cyclopamineを10マイクロモラー加えて培養したMCF-7の培養上清を添加した線維芽細胞において、fibronectinやalpha-SMA発現が低いという結果が得られた。この結果は、Hedgehog阻害剤が乳癌線維化抑制に有効であることを示唆している。一方で、MCF-7単独で、fibronectinやalpha-SMA発現をみても、十分量の蛋白が発現していない可能性が分かった。従って、今後は、MCF-7と線維芽細胞との混合細胞を首尾よく作成していきたいと考えている。また、細胞傷害性リンパ球作成も本研究の重要なfactorであるため、樹状細胞誘導、活性化リンパ球誘導から細胞傷害性リンパ球誘導まで行っていきたい、と考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
申請書に記載した予定通りに癌線維化が誘導できず、現在、vitroに戻って、線維芽細胞の線維化への影響を種々の条件を変えて検討しているところである。
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| 今後の研究の推進方策 |
MCF-7と線維芽細胞との混合細胞を首尾よく作成していきたいと考えている。また、細胞傷害性リンパ球作成も本研究の重要なfactorであるため、樹状細胞誘導、活性化リンパ球誘導から細胞傷害性リンパ球誘導までを行っていきたい。
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