血管内皮障害による炎症性腸疾患の病態制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21K08692
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 長田 太郎 順天堂大学, 医学部, 教授 (00338336)
• 研究分担者: 服部 浩一 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任先任准教授 (10360116)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 小腸大腸肛門外科学 / 下部消化管学 / 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / 生体分子 / 細胞・組織、生体分子 / 血管内皮障害 / 血栓塞栓症

研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患(IBD)は難治性慢性炎症性疾患であり長期罹患による癌化や腸管外合併症の１つに静脈血栓塞栓症があり、ともに生命予後を左右する合併症として広く知られている。本研究では、持続的に存在する血管内皮障害が、病勢に応じた臓器特異的血管内皮由来のアンジオクライン因子の遺伝子発現と性状変化、そして血中のアンジオクライン因子、炎症性サイトカイン濃度均衡変化による重症化の予見と診断、さらに新たな分子療法の開発までを検証する。

研究成果の概要

炎症性腸疾患(IBD)はTNFαに対する生物製剤の有効性が注目されている。当方らは、サイトカインストーム症候群(CSS)の疾患モデル生物でTNFαの分泌がMMPを通じたアンジオクライン因子、組織型プラスミノーゲンアクチベータ(tPA)、ウロキナーゼ型PA (uPA)によって制御されていること、アンジオクライン因子CD40に対する核酸製剤の有効性を報告した。また臨床研究としてCOVID-19を基礎としたCSS重症化の末血中のバイオマーカーとして、線溶系活性動態の重要性を報告しており、アンジオクライン因子のIBD病勢のバイオマーカー、新規分子療法の標的としての有用性を確認している(投稿準備中)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IBDに対する治療法は特定のサイトカインやシグナル伝達をブロックする分子標的薬および血球成分除去療法の普及により、その長期予後は有意に改善されつつあるが、未だ厳然と内科治療の不応例および長期罹患例には癌化症例が存在することが判明しており、発症早期での病勢制御がこれからは必要不可欠になってくる。本研究成果はIBDの長期的な予後、QOLの改善、またその病勢制御に必須な知見を提示した。また、IBDのみならずCOVID-19をはじめとするサイトカインストームを呈する病態の治療効果戦略への糸口として重要な結果を示唆したものと言える。

研究成果

• [雑誌論文] The Role of the Plasminogen/Plasmin System in Inflammation of the Oral Cavity (2023)
  • 著者名/発表者名: Yatsenko Tetiana、Skrypnyk Maksym、Troyanovska Olga、Tobita Morikuni、Osada Taro、Takahashi Satoshi、Hattori Koichi、Heissig Beate
  • 雑誌名: Cells 巻: 12 号: 3 ページ: 445-445
  • DOI: 10.3390/cells12030445
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transgastric Jejunostomy (PEG-J) for Continuous Infusion of Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel: An Approach for Parkinson's Disease Treatment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nomoto Y, Furihata M, Hagiwara H, Ishino H, Yano S, Okawa H, Nakatsu Y, Noda, K, Nishi S, Ogiwara S, Kitamura T, Osada T.
  • 雑誌名: Med Sci Monit. 2023 Aug 12;29:e941285. 巻: 12;29:
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diffuse Esophageal Glycogenic Acanthosis: Not Always Incidental. (2023)
  • 著者名/発表者名: Jimbo Y, Furihata M, Osada T.
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol. 巻: 21(10)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] サイトカインストーム症候群における細胞外プロテアーゼの機能解明と新規治療戦略 (2023)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一、島津浩、長田太郎、高橋聡、Heissig Beate
  • 雑誌名: 日本造血・免疫細胞療法学会雑誌 巻: 12 ページ: 200-207
  • 査読あり
• [雑誌論文] YO2 Induces Melanoma Cell Apoptosis through p53-Mediated LRP1 Downregulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Salama Yousef、Takahashi Satoshi、Tsuda Yuko、Okada Yoshio、Hattori Koichi、Heissig Beate
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 1 ページ: 288-288
  • DOI: 10.3390/cancers15010288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] COVID-19 severity and thrombo-inflammatory response linked to ethnicity (2022)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Salama Y, Vehreschild JJ, Vehreschild MJGT, Mori H, Adachi E, Jakob C, Tabe Y, Ruethrich M, Borgmann S, Naito T, Wille K, Valenti S, Hower M, Hattori N, Rieg S, Nagaoka T, Jensen BE, Yotsuyanagi H, Hertenstein B, Ogawa H, Kominami E, Roemmele C, Takahashi S, Rupp J, Takahashi K, Hanses F, Hattori K
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 号: 10 ページ: 2549-2549
  • DOI: 10.3390/biomedicines10102549
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] siRNA against CD40 delivered via a fungal recognition receptor ameliorates murine acute graft-versus-host disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Salama Y, Tateno M, Takahashi S and Hattori K
  • 雑誌名: EJHaem 巻: 3 号: 3 ページ: 849-861
  • DOI: 10.1002/jha2.439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early Clinical Remission Is a Predictor of Long-Term Remission with the Use of Vedolizumab for Ulcerative Colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Haga Keiichi、Shibuya Tomoyoshi、Osada Taro、Sato Shunsuke、Fukuo Yuka、Kobayashi Osamu、Yamada Toshio、Asaoka Daisuke、Ito Kentaro、Nomura Kei、Haraikawa Mayuko、Nomura Osamu、Fukushima Hirofumi、Murakami Takashi、Ishikawa Dai、Hojo Mariko、Nagahara Akihito
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 号: 10 ページ: 2526-2526
  • DOI: 10.3390/biomedicines10102526
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of cytapheresis for induction therapy and extra‐intestinal skin manifestations of ulcerative colitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibuya Tomoyoshi、Nomura Osamu、Nomura Kei、Haraikawa Mayuko、Haga Keiichi、Ishikawa Dai、Osada Taro、Yamaji Ken、Ikeda Shigaku、Nagahara Akihito
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 巻: in press 号: 3 ページ: 522-528
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bacteroidetes Species Are Correlated with Disease Activity in Ulcerative Colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Nomura Kei、Ishikawa Dai、Okahara Koki、Ito Shoko、Haga Keiichi、Takahashi Masahito、Arakawa Atsushi、Shibuya Tomoyoshi、Osada Taro、Kuwahara-Arai Kyoko、Kirikae Teruo、Nagahara Akihito
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 8 ページ: 1749-1749
  • DOI: 10.3390/jcm10081749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotine Oral Administration Attenuates DSS-Induced Colitis Through Upregulation of Indole in the Distal Colon and Rectum in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Akihito、Shibuya Tomoyoshi、Sasaki Takashi、Lu Yu Jie、Ishikawa Dai、Haga Keiichi、Takahashi Masahito、Kaga Naoko、Osada Taro、Sato Nobuhiro、Nagahara Akihito
  • 雑誌名: Frontiers in Medicine 巻: 8
  • DOI: 10.3389/fmed.2021.789037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modified attachment method using S-O clip and multibending scope for gastric ESD at the greater curvature of the fundus (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueyama Hiroya、Murakami Takashi、Matsumoto Kenshi、Sakamoto Naoto、Osada Taro、Yao Takashi、Nagahara Akihito
  • 雑誌名: Endoscopy International Open 巻: 09 号: 02 ページ: E195-E196
  • DOI: 10.1055/a-1315-0293
  • 査読あり
• [雑誌論文] The multifaceted roles of EGFL7 in cancer and drug resistance. (2021)
  • 著者名/発表者名: Heissig B*, Salama Y, Takahashi S, Okumura K, Hattori K
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13(5) 号: 5 ページ: 1014-1014
  • DOI: 10.3390/cancers13051014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The multifacted role of plasminogen in Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Heissig B*, Salama Y, Osada T, Okumura K, Hattori K.
  • 雑誌名: Intern. J of Molecular Sciences 巻: 22(5) 号: 5 ページ: 2304-2304
  • DOI: 10.3390/ijms22052304
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 炎症性疾患病態における血管ニッチの機能解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一、 高橋聡、 長田太郎、Heissig Beate
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 29(2) ページ: 178-183
• [学会発表] 新しい核酸製剤NJA-312による造血幹細胞生着およびGVHDの制御機構の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一, 高橋聡, 長田太郎, Heissig Beate
  • 学会等名: 第23回日本再生医療学会総会
• [学会発表] 難治性潰瘍性大腸炎におけるウパダシチニブの寛解導入効果の検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 矢野 慎太郎, 石野 博崇, 萩原 悠, 大川 博基, 中津 洋一, 西 慎二郎, 深見 久美子, 野元 勇佑, 荻原 伸悟, 降籏 誠, 北村 庸雄, 長田 太郎
  • 学会等名: 第20回日本消化管学会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎に対するトファシチニブの減量後再燃と増量および薬剤変更症例における有効性の検討 (2024)
  • 著者名/発表者名: 石野 博崇, 矢野 慎太郎, 萩原 悠, 大川 博基, 中津 洋一, 西 慎二郎, 深見 久美子, 野元 勇佑, 荻原 伸悟, 降籏 誠, 北村 庸雄, 長田 太郎
  • 学会等名: 第20回日本消化管学会
• [学会発表] 活動期潰瘍性大腸炎(UC)の顆粒球単球吸着療法(GMA)における白血球吸着効果と治療効果の検討について (2024)
  • 著者名/発表者名: 矢野 慎太郎, 長田 太郎, 荻原 伸悟, 北村 庸雄, 服部 浩一, Beate Heissig, 永原 章仁
  • 学会等名: 第３１回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] COVID-19 後のプロテオリティック・ニッチにおける免疫系再構築機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一, 高橋聡, 長田太郎, Heissig Beate.
  • 学会等名: 第22回日本再生医療学会総会
• [学会発表] ES特異的転写因子Zfp296の細胞がん化への関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 溝上優美,池田智美,池上 貴子, 服部浩一, Heissig Beate, 小出寛
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Biomarkers and predictors of severe COVID-19: a comparative study of patients in Japan and Germany. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Takahashi S and Heissig B.
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] サイトカインストーム症候群の病態解明と新規治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一, 高橋聡, Heissig Beate.
  • 学会等名: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎治療における生物製剤使用例と非使用例におけるトファシチニブの有効性に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢野慎太郎, 生駒一平, 北澤詩子, 神保泰久, 大川博基, 中津洋一, 西 慎二郎, 深見 久美子, 野元勇佑, 荻原伸悟, 降旗誠, 北村庸雄, 長田太郎
  • 学会等名: 第３０回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎患者に対するウステキヌマブ使用例に関する検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 6.矢野慎太郎, 松下瑞季, 山内友愛, 磯野峻輔, 大川博基, 中津洋一, 西 慎二郎, 深見久美子, 野元勇佑, 荻原伸悟, 降旗 誠, 北村庸雄, 長田太郎
  • 学会等名: 第108回 日本消化器病学会総会
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎に対するベドリズマブの長期有効性と評価ポイントの検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 7.芳賀慶一, 澁谷智義, 長田太郎, 福生有華, 浅岡大介, 山田俊夫, 小林 修, 佐藤俊輔, 伊藤顕太郎, 野村 慧, 秡川真由子, 野村 収, 石川大, 永原章仁
  • 学会等名: 第108回 日本消化器病学会総会
• [学会発表] クローン病におけるブデソニド腸溶性徐放製剤使用例からみた有用性の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 矢野慎太郎, 石野博崇, 松下瑞季, 山内友愛, 磯野峻輔, 大川博基, 中津洋一, 西慎二郎, 深見久美子, 野元勇佑, 荻原伸悟, 岩本志穂, 降籏誠, 北村庸雄, 長田太郎
  • 学会等名: 第18回日本消化管学会学術集会
• [学会発表] ibrinolytic factors - novel molecular targets for cytokine storm-associated diseases. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Takahashi S and Heissig B.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Pathological control mechanism of multiple bone marrow species by angiocrine factor EGFL7. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Yousef Salama, Satoshi Takahashi and Beate Heissig.
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 直近4年におけるクローン病の初回治療から寛解までの臨床経過に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢野慎太郎, 神保泰久, 牛尾真子, 磯野峻輔, 大川博基, 中津洋一, 西慎二郎, 深見久美子, 野元勇佑, 荻原伸悟, 降籏誠, 岩本志穗, 北村庸雄, 長田太郎
  • 学会等名: 第29回日本消化器関連学会週間
• [学会発表] 潰瘍性大腸炎患者の発症年齢による初回治療から寛解までの臨床経過に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢野慎太郎, 牛尾真子, 磯野峻輔, 大川博基, 多田昌弘, 中津洋一, 西慎二郎, 深見久美子, 野元勇佑, 荻原伸悟, 降籏誠, 岩本志穗, 北村庸雄, 長田太郎
  • 学会等名: 第107回 日本消化器病学会総会
• [学会発表] クローン病に対して ブデソニド腸溶性徐放性剤を 使用した寛解導入効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢野慎太郎、石野博崇、松下瑞季、山内友愛、磯野峻輔、大川博基、中津洋一、西慎二郎、深見久美子、野元勇佑、荻原伸悟、降旗誠、岩本志穗、北村庸雄、長田太郎
  • 学会等名: 第12回日本炎症性腸疾患学会学術集会
• [図書] 現場で知りたいIBD診療のすべて 比べてわかる!潰瘍性大腸炎とクローン病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 矢野 慎太郎, 長田 太郎
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本医事新報社