| 研究課題/領域番号 |
21K08708
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 高知大学 (2022-2023)
京都大学 (2021) |
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研究代表者 |
瀬尾 智 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (70646546)
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| 研究分担者 |
鶴山 竜昭 公益財団法人放射線影響研究所, 分子生物科学部, 主任研究員 (00303842)
中川 貴之 京都大学, 医学研究科, 准教授 (30303845)
川口 博明 北里大学, 獣医学部, 教授 (60325777)
田浦 康二朗 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80378629)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | SOS / Bevacizumab / マイクロミニブタ / FOLFOX / ブタSOSモデル / Oxaliplatin / 大腸癌肝転移 / FOLFOX誘導性SOS予防 / トロンボモジュリン / ブタモデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
SOSは大腸癌の治療で使用される抗癌剤のオキサリプラチンをレジメンに含む化学療法を受けた患者に発症する薬剤性肝障害であるが、肝切除後の周術期合併症を増加させ、早期再発の頻度を高めるため予防が望まれるが、明確な予防法は確立されていない。またSOSの診断は肝生検が必要であるが、実臨床では侵襲的な肝生検を頻回に行うのは非現実的である。本研究は、ブタ SOSモデルを用いてヒトと同様の方法で抗癌剤の投与を行い、その予防効果が報告されているトロンボモジュリンを併用することで SOS が予防できるのかどうかを経時的な肝生検で確認し、至適投与量を同定して実臨床での使用に迅速に結び付けることを目的としている。
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| 研究実績の概要 |
Sinusoidal obstruction syndrome(SOS)は大腸癌の化学療法に起因する肝障害で、集学的治療において問題となる。これまでヒトの病態と同一と考えられる動物モデルは存在しなかったが、我々は世界で初めてFOLFOX誘導ブタSOSモデルを確立した。本研究はこのモデルを用いてヒトSOSで予防効果が報告されている薬剤（bevacizumab(bev)、Recombinant human soluble thrombomodulin (rhTM)）を併用し、薬剤の至適投与量や至適投与期間を固定して実臨床での使用に結びつけ、SOSの発症メカニズムを明らかにすることを目的とする。
bev投与実験では、FOLFOX単独群2頭とbev併用群を１頭行った。FOLFOX単独群１頭目はポート感染症により6週で死亡、２頭目は化学療法による脱水を契機とした多臓器不全により20週で死亡した。bev併用群１頭は24週まで完遂した。経時的肝生検による病理学的評価で、FOLFOX単独群の電子顕微鏡像で血管内皮細胞の脱落がみられ、肝機能指標であるICG消失率の悪化を認めた。一方bev併用群では経過を通してその所見はなかった。
次に、rhTM投与実験では、FOLFOX単独群と比較して、rhTM投与により、洞拡張の抑制と類洞内皮細胞の構築が維持されており、ICG消失率の悪化が抑制されていた。以上より、bevacizumab、rhTMによるSOS予防効果の可能性が示唆された。
実臨床では困難な肝臓標本の経時的変化を確認できた点において、本研究は実験系としての意義を持つ。しかしメカニズム解明を行うための手段（PCRや免疫染色）がブタでは制限があり、十分な評価ができなかった。メカニズム解明に関して、今後マウスモデルを用いた実験を計画しており、ブタを用いた本実験と合わせ、検討を重ねていく予定である。
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