| 研究課題/領域番号 |
21K08712
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
山崎 章生 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440)
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| 研究分担者 |
梁井 公輔 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10621055)
大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276)
三好 圭 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70755272)
永井 俊太郎 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90755240)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | MAML3 / Hedgehogシグナル / NOTCHシグナル / 形態形成シグナル / 胆のうがん / 増殖能 / 浸潤能 / 癌悪性形質誘導 / 胆嚢癌 / 新規治療法開発 / 増殖 / 浸潤 / Notchシグナル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は、胆嚢癌においてHhシグナルが治療標的となり得ること、および癌の微小環境：低酸素環境において、Hhシグナルの起動蛋白であるSmoothened(SMO)の転写活性が亢進し、癌の悪性形質誘導に関与していることを見出した。低酸素環境におけるSMO転写活性化亢進のメカニズムを解析中、膵癌においてNotchシグナル活性化に関与する転写共役因子Mastermind-like 3 (MAML3)がSMOの転写活性化亢進に関与することを見出した。本研究では難治性で有効な治療法の少ない胆嚢癌において、MAML3を標的としたHh/Notch両シグナル阻害による新規癌治療法を開発することを主目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本研究目的は難治性で有効な治療法の少ない胆嚢癌において、転写共役因子Master mind like 3(MAML3)を標的としたHedgehogシグナル/Notchシグナルの両シグナル阻害による新規癌治療法を開発することである。昨年度までの実験で、胆嚢癌ではMAML3が低酸素環境で発現が亢進しており、その亢進したMAML3発現によりHedgehog/NOTCH両シグナルが活性化して胆嚢癌の癌悪性形質が誘導されること、即ち、MAML3抑制治療はHedgehog/NOTCHの両シグナルを阻害できる胆嚢癌の新規治療となり得ることが示唆されてきた。本年度は、胆嚢癌の切除標本５８例を用いて、MAML3染色を行い臨床病理学的解析を行った。その結果、MAML3陽性の４５症例は、陰性の１３症例と比較して、有意に予後不良であった。また、MAML3陽性例は、リンパ管浸潤、リンパ節転移の割合が高く、進行した病期の症例が多かった。これらの結果より、MAML3が胆嚢癌の新規治療標的として矛盾しないと考えられる。これら３年間の結果をまとめて、論文投稿し、受理された(Na L et al, MAML3 Contributes to Induction of Malignant Phenotype of Gallbladder Cancer Through Morphogenesis Signalling Under Hypoxia, Anticancer Res, 2023)。今後は、今回の研究を通じて新たに見出した分子、complement component 3- and pregnancy zone protein-like alpha-2-macroglobulin domain-containing protein 8(CPAMD8)とMAML3が関連がありそうなので、検討したい。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
MAML3が胆嚢がんの新規治療標的となり得る、という研究成果をまとめて、論文投稿し、受理された(Na L et al, MAML3 Contributes to Induction of Malignant Phenotype of Gallbladder Cancer Through Morphogenesis Signalling Under Hypoxia, Anticancer Res, 2023)。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、今回の研究を通じて新たに見出した分子、complement component 3- and pregnancy zone protein-like alpha-2-macroglobulin domain-containing protein 8(CPAMD8)とMAML3が関連がありそうなので、検討していきたい。
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