| 研究課題/領域番号 |
21K08712
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
山崎 章生 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440)
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| 研究分担者 |
梁井 公輔 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10621055)
大西 秀哉 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276)
三好 圭 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70755272)
永井 俊太郎 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90755240)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
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| キーワード | MAML3 / 胆嚢癌 / Hedgehogシグナル / NOTCHシグナル / 癌悪性形質誘導 / 新規治療法開発 / 増殖能 / 浸潤能 / 形態形成シグナル / 増殖 / 浸潤 / Notchシグナル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は、胆嚢癌においてHhシグナルが治療標的となり得ること、および癌の微小環境：低酸素環境において、Hhシグナルの起動蛋白であるSmoothened(SMO)の転写活性が亢進し、癌の悪性形質誘導に関与していることを見出した。低酸素環境におけるSMO転写活性化亢進のメカニズムを解析中、膵癌においてNotchシグナル活性化に関与する転写共役因子Mastermind-like 3 (MAML3)がSMOの転写活性化亢進に関与することを見出した。本研究では難治性で有効な治療法の少ない胆嚢癌において、MAML3を標的としたHh/Notch両シグナル阻害による新規癌治療法を開発することを主目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本研究目的は難治性で有効な治療法の少ない胆嚢癌において、転写共役因子Master mind like 3(MAML3)を標的としたHedgehogシグナル/Notchシグナルの両シグナル阻害による新規癌治療法を開発することである。昨年度は、MAML3が胆嚢癌の癌悪性形質（増殖や浸潤）に関与している可能性を見出した。本年度は、まずMAML3抑制による悪性形質の抑制が、HedgehogシグナルやNOTCHシグナルを経由しているのかを検証した。MAML3 siRNAの導入によりMAML3発現を抑制した胆嚢癌細胞では、Hedgehogシグナルの標的遺伝子GLI1、PTCH1発現、およびNOTCHシグナルの標的遺伝子HES1/2/3発現が低下した。このことから、MAML3を介するシグナルがHedgehog/NOTCHシグナルを介する可能性が示唆された。胆嚢癌の悪性化誘導にHedgehogシグナルが関与していることは先の我々の研究で報告しているので、今回は胆嚢癌の悪性化誘導にNOTCHシグナルが関与しているかを検討した。NOTCHシグナルの阻害剤DAPTを使用して、胆嚢癌細胞のphenotypeを解析した。その結果、DAPTの投与で、胆嚢癌の増殖、遊走、浸潤が有意に抑制されることが分かった。これまでの研究結果と本結果を合わせると、胆嚢癌ではMAML3が低酸素環境で発現が亢進しており、その亢進したMAML3発現によりHedgehog/NOTCH両シグナルが活性化して胆嚢癌の癌悪性形質が誘導されることが分かった。即ち、MAML3抑制治療はHedgehog/NOTCHの両シグナルを阻害できる胆嚢癌の新規治療となることが示唆された。今後は、胆嚢癌の切除標本をMAML3で染色して、臨床病理学的解析や予後の解析を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
これまでの研究結果と本結果を合わせると、胆嚢癌ではMAML3が低酸素環境で発現が亢進しており、その亢進したMAML3発現によりHedgehog/NOTCH両シグナルが活性化して胆嚢癌の癌悪性形質が誘導されることが分かった。即ち、MAML3抑制治療はHedgehog/NOTCHの両シグナルを阻害できる胆嚢癌の新規治療となることが示唆された。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、胆嚢癌の切除標本をMAML3で染色して、臨床病理学的解析や予後の解析を行う予定である。
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