| 研究課題/領域番号 |
21K08732
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
増井 俊彦 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (20452352)
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| 研究分担者 |
長井 和之 京都大学, 医学研究科, 講師 (30567871)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | ドパミン / 胆管癌 / オルガノイド / 腫瘍内不均一性 / ウィントシグナル / 幹細胞 / 神経浸潤 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
これまでの研究で、胆管癌はその特殊な解剖学的背景から局所進展に神経との相互作用があると仮定、腫瘍の形質を保持したまま培養可能なヒト胆管癌を、神経組織と接触させたところ神経周囲で胆管癌の増加が見られ、神経組織からのシグナルが胆管癌の増加に関係していることが明らかになった。本研究では、この研究を下に、神経からの胆管癌に対するシグナルの解析を行い、胆管癌の特徴である局所の神経浸潤に至るメカニズムを解明する。さらに、局所での再発の多い胆管癌の再発メカニズムへの展開と、今回のメカニズムを用いた局所再発の予防薬の開発を目指す。
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| 研究実績の概要 |
胆管癌と神経組織は親和性が高いことから、何らかのニューロトランスミッターが胆管癌の悪性度に関与していることを想定される。本研究ではニューロトランスミッターと胆管癌の関係を明らかにすることを目的として研究を行った。その一つであるドパミンに着目し、そのレセプターの発現と進展への影響を、細胞株オルガノイドおよびヒト胆管癌組織由来オルガノイドを用いて検討した。昨年度までに細胞株由来のオルガノイドを用いて５種類あるドパミン受容体のうち、足場非依存性を特徴とする幹細胞性と関与する受容体がD1受容体であること、さらに、ヒト胆管癌組織からオルガノイドでも同様の結果が見られた。本年度は、オルガノイド内の一細胞の発現の挙動に着目し、シングルセルアナリシスを行ったところ、胆管癌オルガノイドは単一ではなく、細胞分化の状態やドパミンシグナルに対する反応が異なる集団ということが明らかとなった。具体的には発現パターンで幹細胞様グループ、胆管細胞様グループ、中間グループの三つの集団に分けることができ、さらに、胆管細胞グループおよび中間グループも二つに分けられた。これらオルガノイドに対してD1受容体をブロックすると、胆管細胞グループではWnt7bの発現が増加し、それによりWnt受容体を介して中間グループの増殖を促していることが示唆された。さらにKEGG pathway map analysis にてDRD1-ERK-FOS-WNT7Bのaxisが示され、TCGAではWnt7bの発現が胆管癌の予後不良因子であることが示されていることから、Wnt7ｂは胆管癌のドパミンシグナルと関係していることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究目的1について、上記、胆管癌からのドパミン分泌を明らかにすることができ、さらにD1受容体を介した外部ドパミン非依存性の幹細胞メカニズムが新たに発見され、順調に進んでいると考えられる。研究目的2の新規治療薬への応用に向けた基礎的検討であるが、胆管癌オルガノイドの一部にドパミンシグナルを介して増殖を促すオートクラインのシステムがあることが示され、その本体はWnt7bであることが示唆されていることから、本年度はWnt7bが実際に増殖等に関与しているかを調べることで、治療的応用への展開を検討する。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度以降は、胆管癌の腫瘍内のドパミンシグナルにおけるheterogeneityにおけるWnt7bの働きに着目し、新規治療薬となりうるかを検討する。さらに、胆管癌におけるドパミンシグナルの幹細胞性に関与するメカニズムの解明、さらに化学療法への抵抗性などを明らかとし、治療薬につながる研究を進める予定である。
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