Bile cell-free DNAを用いゲノム多様性を標的にした胆道癌新規治療

• 研究課題/領域番号: 21K08748
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 中川 圭 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20542294)
• 研究分担者: 青木 修一 東北大学, 大学病院, 助教 (30844451)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 胆道癌 / ゲノムプロファイリング / 予後予測因子 / プレシジョンメデジン / 胆汁 / cf-DNA / ct-DNA / cfDNA / ゲノム変異

研究開始時の研究の概要

胆道癌新規治療のbreakthroughとして近年最も注目されるのが、ゲノム変異をターゲットにした新規薬剤の開発である。
本研究ではbile cfDNAを用い俯瞰的なゲノム情報を初期診断と同時に獲得し、治療過程においても継時的にゲノム進化を追従する。Bile cfDNAは胆道癌のみに許された非常にpotentialのあるliquid biopsyであり、本研究の革新的アイデアである。
Bile cfDNA及びplasma cfDNAによる継時的なゲノム解析を行い、癌の浸潤・転移や外的な治療介入による、癌クローンの進化を明らかにし、新規治療開発につなげるものである。

研究成果の概要

胆管浸潤を伴う膵胆道癌において、外科的切除を受けた13例を収集した。切除標本からDNAを抽出し、全エクソームシークエンスを行なったところ, TP53, ABCA8, BRCA2, FGFR2, APC, SMAD4, NRASの病的変異を認めた。cf-DNAを抽出結果では, 胆汁には血漿に比べ多くのcf-DNAが含まれ、より長いDNA fragmentを有することが明らかになった。胆汁cf-DNAは遺伝子解析に適した質と量を有しており, 腫瘍由来の遺伝的変異を反映している。胆汁cf-DNAは, ゲノムのプロファイリングを検出するためのリキッドバイオプシーとして有用なツールと考えられた

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌診断で入手可能なサンプルで、血液より感度高く遺伝子検索が可能であった。今後の予後予測因子や治療適応の可能性が広がった。サンプルの保管方法や処理について実績から提案が可能になった。
今後汎用性のあるパネルシークエンスのためにターゲットを絞って検索する必要性が考えられた。カットオフや胆道癌の中での部位別の違いについて今後検証の課題を提案できた。