化学療法とIL-18 阻害抗体の併用による膵がん治療に向けた基盤的研究

• 研究課題/領域番号: 21K08753
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 田島 義証 島根大学, 医学部, 客員研究員 (20264228)
• 研究分担者: 内田 有紀 島根大学, 医学部, 特別協力研究員 (60868719) ; 浦野 健 島根大学, 学術研究院医学・看護学系, 教授 (70293701)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: インターロイキン-18（IL-18） / 膵がん / 機能阻害抗体 / ５ーフルオロウラシル（5-FU） / 炎症性細胞死（パイロトーシス） / 抗IL-18活性化断端抗体 / 5-フルオロウラシル / パイロトーシス / 炎症性サイトカイン / インターロイキン-18 / 活性化断端抗体 / モノクローナル抗体 / 化学療法 / IL-18 阻害抗体

研究開始時の研究の概要

膵がんは、今日においても治療困難ながんの一つであり、有効な治療手段の開発が求められている。膵がん治療に用いられる抗がん剤5-FUは膵がん細胞内で炎症性サイトカインの一つであるIL-18の「活性型」（活性型 IL-18）を誘導する。治療と共に炎症が惹起され、抗がん効果を減弱させている可能性がある。5-FU と IL-18 阻害抗体を併用する新しい膵がん治療法の可能性を示すこと、また膵がん組織における「活性型 IL-18」の発現状態を正確に調べ、診断応用への可能性を示す。

研究成果の概要

作製した抗IL-18活性化断端抗体を用いて、膵がん細胞株におけるヒトIL-18活性化機構を検討した結果、膵がん細胞の低栄養微小環境と抗腫瘍薬5-FUによる処理の両方が、炎症性細胞死であるパイロトーシスを介して、IL-18活性化による炎症を誘導している可能性を突き止めた。抗腫瘍薬とIL-18 機能阻害抗体の併用による新しい膵がん治療の可能性を導き出すことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

「活性型 IL-18」のみを認識し、強い機能阻害効果を持つモノクローナル抗体を作製・報告し特許を取得した。この抗体を作製・保有していたことで、膵がんや大腸がんなどでも使用される抗腫瘍薬 5-FU が膵がん細胞の低栄養微小環境と相まって活性型 IL-18 を誘導させることを初めて確認できた。活性型 IL-18 を対象にした新規治療法や診断応用の確立に向けた研究を独自に進められる。

研究成果

• [雑誌論文] Monoclonal Antibodies Against Mature Interleukin-18 Ameliorate Colitis and Repair Goblet Cell Function (2024)
  • 著者名/発表者名: Mu Jingxi、Maeda Keiko、Ohashi Ayako、Urano Takeshi、Nariai Yuko、Kamino Hiroki、Nakamura Masanao、Yamamura Takeshi、Sawada Tsunaki、Ishikawa Eri、Murate Kentaro、Yamamoto Kenta、Hirose Takashi、Furukawa Kazuhiro、Fujishiro Mitsuhiro、Kawashima Hiroki
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: - 号: 7 ページ: 2573-2585
  • DOI: 10.1007/s10620-024-08453-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation of the novel anti-FXYD5 monoclonal antibody and its application to the diagnosis of pancreatic and lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Hotta Takamasa、Nariai Yuko、Kajitani Naoyo、Kadota Kyuichi、Maruyama Riruke、Tajima Yoshitsugu、Isobe Takeshi、Kamino Hiroki、Urano Takeshi
  • 雑誌名: Biochimie 巻: - ページ: 160-169
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2023.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monoclonal Antibody Against Mature Interleukin-18 Ameliorates Colitis in Mice and Improves Epithelial Barrier Function (2023)
  • 著者名/発表者名: Shuji Ikegami,Keiko Maeda,Takeshi Urano,Jingxi Mu, Masanao Nakamura, Takeshi Yamamura, Tsunaki Sawada, Eri Ishikawa, Kenta Yamamoto, Hisanori Muto,Akina Oishi, Tadashi Iida, Yasuyuki Mizutani, Takuya Ishikawa,;Naomi Kakushima,Kazuhiro Furukawa,Eizaburo Ohno, Takashi Honda, Masatoshi Ishigami,Hiroki Kawashima
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 巻: 12 号: 8 ページ: 1353-1366
  • DOI: 10.1093/ibd/izad292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of antagonistic monoclonal antibodies against the neoepitope of active mouse interleukin (IL)-18 cleaved by inflammatory caspases (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchida Yuki、Nariai Yuko、Obayashi Eiji、Tajima Yoshitsugu、Koga Tomohiro、Kawakami Atsushi、Urano Takeshi、Kamino Hiroki
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 727 ページ: 109322-109322
  • DOI: 10.1016/j.abb.2022.109322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extranodal Rosai-Dorfman Disease Involving the Pancreas (2022)
  • 著者名/発表者名: Otaki Satomi、Kawabata Yasunari、Nishi Takeshi、Hayashi Hikota、Iwahashi Teruaki、Maruyama Riruke、Tajima Yoshitsugu
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 51 号: 6 ページ: e89-e91
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000002089
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【高難度肝胆膵外科手術アトラス2022】膵臓 膵癌に対する腹腔鏡下脾合併膵体尾部切除（Lap-RAMPS)(図説) (2022)
  • 著者名/発表者名: 川畑康成、中村光佑、岸 隆、西 健、田島義証
  • 雑誌名: 手術 巻: 76 ページ: 667-674
• [雑誌論文] Primary Extragastrointestinal Stromal Tumor of Greater Omentum with Intraperitoneal Bleeding (2021)
  • 著者名/発表者名: Kataoka Masatoshi、Saitoh Tsukasa、Kawashima Kousaku、Yazaki Tomotaka、Sonoyama Hiroki、Okimoto Eiko、Oka Akihiko、Mishima Yoshiyuki、Mishiro Tsuyoshi、Oshima Naoki、Shibagaki Kotaro、Tobita Hiroshi、Moriyama Ichiro、Ishimura Norihisa、Nagase Mamiko、Hirahara Noriyuki、Tajima Yoshitsugu、Ishihara Shunji
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 21 ページ: 3413-3419
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.6519-20
  • NAID: 130008110287
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-11-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accurate prediction of severe postoperative complications after pancreatic surgery: POSSUM vs E‐PASS (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Hikota、Kawabata Yasunari、Nishi Takeshi、Kishi Takashi、Nakamura Kosuke、Kaji Shunsuke、Fujii Yusuke、Tajima Yoshitsugu
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 28 号: 2 ページ: 156-164
  • DOI: 10.1002/jhbp.839
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hybrid transileocecal portal vein embolization associated with staging laparoscopy for planned major hepatectomy in advanced hepatobiliary cancers. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Y, Hayashi H, Yoshida R, Ando S, Nakamura K, Nishi T, Nakamura M, Tajima Y.
  • 雑誌名: Langenbecks Arch Surg. 巻: 406 号: 4 ページ: 1119-1128
  • DOI: 10.1007/s00423-020-02034-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altemeier perineal rectosigmoidectomy with indocyanine green fluorescence imaging for a female adolescent with complete rectal prolapse: A case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tetsu、Hyakudomi Ryoji、Takai Kiyoe、Taniura Takahito、Uchida Yuki、Ishitobi Kazunari、Hirahara Noriyuki、Tajima Yoshitsugu
  • 雑誌名: World Journal of Clinical Cases 巻: 9 号: 4 ページ: 847-853
  • DOI: 10.12998/wjcc.v9.i4.847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coil volume embolization ratio for preventing recanalization after portal vein embolization. (2021)
  • 著者名/発表者名: Maruyama M, Yoshizako T, Ando S, Nakamura M, Tajima Y, Kitagaki H.
  • 雑誌名: Diagn Interv Radiol. 巻: 27 号: 3 ページ: 366-371
  • DOI: 10.5152/dir.2021.20043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Laparoscopic portal branch ligation of the right caudate lobe concomitant with portal vein embolization for planned right hemihepatectomy in advanced hepatobiliary cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Yasunari、Hayashi Hikota、Yoshida Rika、Ando Shinji、Nakamura Kosuke、Kishi Takashi、Nishi Takeshi、Nakamura Megumi、Tajima Yoshitsugu
  • 雑誌名: Langenbeck's Archives of Surgery 巻: 406 号: 3 ページ: 917-926
  • DOI: 10.1007/s00423-021-02147-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New Insights into The Pathogenesis of Intrabile Duct Ectopic Hepatocellular Carcinoma: A Case Report and Review of the Literature (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Kosuke、Nishi Takeshi、Hayashi Hikota、Kawabata Yasunari、Araki Asuka、Tajima Yoshitsugu
  • 雑誌名: Archives of Clinical and Medical Case Reports 巻: 05 号: 03 ページ: 479-482
  • DOI: 10.26502/acmcr.96550383
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pyomyositis in a Patient Undergoing Chemotherapy for Gastric Cancer: A Case Report and Literature Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yoko、Sugiyama Akira、Yamamoto Tetsu、Hyakudomi Ryoji、Hirahara Noriyuki、Tajima Yoshitsugu
  • 雑誌名: Case Reports in Oncology 巻: 14 号: 2 ページ: 1220-1227
  • DOI: 10.1159/000518242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathological eradication of recurrent metastatic renal cell carcinoma with sarcomatoid component by nivolumab plus ipilimumab combination therapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sejima Takehiro、Masago Toshihiko、Yoshida Manabu、Nishi Takeshi、Kawabata Yasunari、Tajima Yoshitsugu、Yumioka Tetsuya、Honda Masashi、Takenaka Atsushi
  • 雑誌名: International Cancer Conference Journal 巻: 10 号: 4 ページ: 285-289
  • DOI: 10.1007/s13691-021-00501-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II feasibility study of adjuvant chemotherapy with docetaxel/cisplatin/S-1 followed by S-1 for stage III gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirahara Noriyuki、Matsubara Takeshi、Kaji Shunsuke、Yamamoto Tetsu、Hyakudomi Ryoji、Takai Kiyoe、Ishitobi Kazunari、Uchida Yuki、Tajima Yoshitsugu
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 21 号: 1 ページ: 1073-1073
  • DOI: 10.1186/s12885-021-08795-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A safe, reliable, and efficient robot-assisted port site closure for robot-assisted gastrectomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirahara Noriyuki、Matsubara Takeshi、Kaji Shunsuke、Uchida Yuki、Yamamoto Tetsu、Hyakudomi Ryoji、Zotani Hitomi、Kawakami Koki、Sasaki Yuhei、Tajima Yoshitsugu
  • 雑誌名: Annals of Medicine and Surgery 巻: 71 ページ: 103001-103001
  • DOI: 10.1016/j.amsu.2021.103001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A safe and simple technique for nasogastric tube insertion in patients with thoracic esophageal cancer surgery (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirahara Noriyuki、Matsubara Takeshi、Kaji Shunsuke、Uchida Yuki、Yamamoto Tetsu、Hyakudomi Ryoji、Takai Kiyoe、Ishitobi Kazunari、Tajima Yoshitsugu
  • 雑誌名: World Journal of Surgical Oncology 巻: 19 号: 1 ページ: 317-317
  • DOI: 10.1186/s12957-021-02428-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 活性化型マウスIL-18のネオエピトープに対する機能阻害モノクローナル抗体の作製とその評価方法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 成相 裕子, 内田 有紀, 尾林 栄治, 田島 義証, 古賀 智裕, 川上 純, 浦野 健, 加美野 宏樹
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会
• [学会発表] ヒト膵がん細胞株MIA PaCa-2は栄養飢餓によりインターロイキン-18活性化を伴うパイロトーシスを誘導し、この現象は抗がん剤5-フルオロウラシルによって増強される (2022)
  • 著者名/発表者名: 加美野宏樹、田島義証、浦野健
  • 学会等名: 第45回 日本分子生物学会年会
• [備考] 島根大学医学部附属病院 消化器・総合外科
  • URL: https://www.shimane-u-dgs.jp/
• [備考] 島根大学医学部 病態生化学ホームページ
  • URL: https://www.med.shimane-u.ac.jp/biochem2/index.html
• [備考] 島根大学医学部附属病院消化器・総合外科HP
  • URL: https://www.shimane-u-dgs.jp/