大腸癌肝転移に関与する癌細胞由来マイクロRNAの同定と制御するメカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21K08756
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 徐 明 山口大学, 医学部, 特別医学研究員 (40645503)
• 研究分担者: 中島 正夫 山口大学, 医学部附属病院, 診療助教(4日/週) (00875487) ; 硲 彰一 山口大学, 医学部, 特別医学研究員 (50253159) ; 飯田 通久 山口大学, 大学院医学系研究科, 講師 (50554797) ; 吉田 晋 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60554805)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 大腸がん / 肝転移 / miRNA / LCM / 大腸癌肝転移 / RNA-seq / 同定

研究開始時の研究の概要

本研究では、肝転移の発生に関与するmiRNAに関する知見を得るため、原発巣癌細胞のmiRNA網羅的解析から、肝転移に関連するmiRNAの同定と機能解析を行う。具体的には、ステージII並びにIV（肝転移）大腸癌の原発巣からLCM 法によって癌細胞を採取し、ステージIV大腸癌細胞に特徴的に発現したmiRNAの網羅的解析並びにバリデーションにより、大腸癌肝転移に関連するmiRNAを同定する。更に、大腸癌細胞株及び動物モデルを用いて同定したmiRNAが癌細胞の増殖、浸潤転移、抗癌剤耐性及び免疫逃避に与える影響とメカニズムを解明する。

研究成果の概要

切除不能大腸癌に対する治療はかなり改善されたが、5年生存率は10％未満といまだ不十分である。我々は治療標的となる新規分子探索のため、原発巣の間質における肝転移関連miRNAについて検討してきた。本研究では、肝転移の発生に関与するmiRNAに関する知見を深めるため、原発巣の癌細胞における肝転移に関連するmiRNAを注目した。ステージII並びにIV（肝転移）大腸癌の癌細胞を採取し、ステージIV大腸癌細胞に特徴的に発現したmiRNAの網羅的解析並びにバリデーションにより、大腸癌肝転移に関連するmiRNAを同定した。更に、細胞レベルで、miRNAによる癌転移の制御機能を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は大腸癌肝転移に関与する癌細胞と間質細胞間の情報伝達をより正確に検出するために、LCM 法を用いて癌細胞だけを精製してmiRNAの発現を解析し、より明確に大腸癌肝転移に関わるmiRNAの同定をした。本研究により、大腸癌の肝転移について新たな治療ターゲットを開発することが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of Paxillin Expression and Phosphorylation on Colorectal Cancer Prognosis and Metastasis (2024)
  • 著者名/発表者名: ZHENG HUANYU、TSUNEDOMI RYOUICHI、XU MING、ZHANG YING、KISHI HIROKO、KOBAYASHI SEI、TOMOCHIKA SHINOBU、NAKAJIMA MASAO、MATSUI HIROTO、TOKUMITSU YUKIO、SHINDO YOSHITARO、IIDA MICHIHISA、IOKA TATSUYA、NAGANO HIROAKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 44 号: 2 ページ: 511-520
  • DOI: 10.21873/anticanres.16839
  • 査読あり
• [雑誌論文] High serum proteinase-3 levels predict poor progression-free survival and lower efficacy of bevacizumab in metastatic colorectal cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Furuya Kei、Nakajima Masao、Tsunedomi Ryouichi、Nakagami Yuki、Xu Ming、Matsui Hiroto、Tokumitsu Yukio、Shindo Yoshitaro、Watanabe Yusaku、Tomochika Shinobu、Maeda Noriko、Iida Michihisa、Suzuki Nobuaki、Takeda Shigeru、Hazama Shoichi、Ioka Tatsuya、Hoshii Yoshinobu、Ueno Tomio、Nagano Hiroaki
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 24 号: 1 ページ: 165-165
  • DOI: 10.1186/s12885-024-11924-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase I study of a novel therapeutic vaccine as perioperative treatment for patients with surgically resectable hepatocellular carcinoma: The YCP02 trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Hazama S, Tokumitsu Y, Shindo Y, Matsui H, Matsukuma S, Nakagami Y, Tamada K, Udaka K, Sakamoto M, Saito A, Kouki Y, Uematsu T, Ming Xu, Iida M, Tsunedomi R, Suzuki N, Takeda S, Ioka T, Doi S, Nagano H
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - 号: 7 ページ: 649-660
  • DOI: 10.1111/hepr.13900
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-6 Levels Correlate with Prognosis and Immunosuppressive Stromal Cells in Patients with Colorectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tsunenori、Tsunedomi Ryouichi、Nakajima Masao、Suzuki Nobuaki、Yoshida Shin、Tomochika Shinobu、Xu Ming、Nakagami Yuki、Matsui Hiroto、Tokumitsu Yukio、Shindo Yoshitaro、Watanabe Yusaku、Iida Michihisa、Takeda Shigeru、Hazama Shoichi、Tanabe Tsuyoshi、Ioka Tatsuya、Hoshii Yoshinobu、Kiyota Akifumi、et al.
  • 雑誌名: Annals of Surgical Oncology 巻: 30 号: 8 ページ: 5267-5277
  • DOI: 10.1245/s10434-023-13527-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-VEGF and Anti-EGFR Antibody Therapy on T-Cell Infiltration and TCR Variation in Metastatic Colorectal Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: XU MING、TSUNEDOMI RYOUICHI、KIYOTANI KAZUMA、TOMOCHIKA SHINOBU、FURUYA KEI、NAKAJIMA MASAO、MATSUI HIROTO、TOKUMITSU YUKIO、SHINDO YOSHITARO、YOSHIDA SHIN、IIDA MICHIHISA、SUZUKI NOBUAKI、TAKEDA SHIGERU、IOKA TATSUYA、HAZAMA SHOICHI、NAGANO HIROAKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 号: 2 ページ: 613-620
  • DOI: 10.21873/anticanres.16197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum CCL7 Is a Novel Prognostic Biomarker of Metastatic Colorectal Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: CHIDIMATSU HIKARI、TSUNEDOMI RYOUICHI、NAKAGAMI YUKI、XU MING、NAKAJIMA MASAO、NAKASHIMA-NAKASUGA CHIYO、TOMOCHIKA SHINOBU、et al
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 43 号: 1 ページ: 105-114
  • DOI: 10.21873/anticanres.16139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulforaphane suppresses metastasis of triple-negative breast cancer cells by targeting the RAF/MEK/ERK pathway (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Ying、Lu Qian、Li Nan、Xu Ming、Miyamoto Tatsuo、Liu Jing
  • 雑誌名: npj Breast Cancer 巻: 8 号: 1 ページ: 40-40
  • DOI: 10.1038/s41523-022-00402-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Identification and elucidation of liver metastasis-associated miRNAs in primary colorectal cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Ming Xu, Ryouichi Tsunedomi, Michihisa Iida, Yuki Nakagami Yukio Tokumitsu, Yusaku Watanabe, Shinobu Tomochika, Tatsuya Ioka, Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 第101回 日本生理学会
• [学会発表] 抗VEGF抗体・抗EGFR抗体治療後の大腸がん肝転移巣におけるT細胞浸潤とTCRレパトア (2023)
  • 著者名/発表者名: 恒富亮一, 清谷一馬, 徐明, 友近忍, 中島正夫, 松井洋人, 新藤芳太郎, 徳光幸生, 渡邊裕策, 飯田通久, 鈴木伸明, 武田茂, 井岡達也, 永野浩昭
  • 学会等名: 第32回日本がん転移学会学術集会・総会
• [学会発表] 転移性大腸癌における T 細胞浸潤および TCR 変動に対する抗 VEGF (2022)
  • 著者名/発表者名: 徐明、恒富亮一、清谷一馬、友近忍、中島正夫、 松井洋人、徳光幸生、新藤芳太郎、吉田晋、飯田通久、 鈴木伸明、武田茂、井岡達也、硲彰一、永野浩昭
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Identification and elucidation of liver metastasis-associated miRNAs in primary Colorectal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ming Xu, Shoichi Hazama, Michihisa Iida, Ryouichi Tsunedomi, Hiroto Matsui, Nobuaki Suzuki, Satoshi Matsukuma, Yukio Tokumitsu, Yoshitaro Shindo, Shinobu Tomochika, Yuki Nakagami, Noriko Maeda, Shin Yoshida, Shigeru Takeda, Tatsuya Ioka , Hiroaki Nagano
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 国際学会