実用化可能な新たな革新的バレット食道腺癌モデルの開発

• 研究課題/領域番号: 21K08760
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 矢野 文章 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (80318005)
• 研究分担者: 増田 隆洋 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (40649092) ; 藤崎 宗春 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (50597979) ; 西川 勝則 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (70246429) ; 高橋 慶太 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (70795096) ; 谷島 雄一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (80385335) ; 池上 徹 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (80432938) ; 宇野 耕平 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80899386) ; 坂下 裕紀 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (80911586) ; 小林 毅大 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教 (10899868)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: バレット食道 / 食道腺癌 / 遺伝子改変 / 胃食道逆流症 / バレット食道癌 / p63コンディショナルノックアウトマウス / 逆流性食道炎モデル / 実験モデル

研究開始時の研究の概要

p63コンディショナルノックアウトマウス（C57BL/6J-Taf1bem1cyagen）に胆汁逆流を誘発する。
手術方法は次の通りである。①24時間の絶食後，イソフルラン麻酔下（導入：4％，維持：2％）にマウスの上腹部を約1.5 cm開腹し、前胃・腺胃境界部を2-0絹糸で結紮する（His角の破壊）。②胃食道接合部に約4 mmの筋層切開を粘膜損傷を避けつつ置き、噴門を拡張させる。③さらにFinney幽門形成を行い十二指腸液－胃逆流を誘導する。
手術の1週間後にCre発現をさせ、手術1、3、6、9、12カ月後で幽門から頚部食道までを摘出し食道炎、バレット食道および食道腺癌の発生について評価する。

研究成果の概要

バレット食道腺癌の発達にはp63遺伝子欠損が関与することが報告されている。p63は上皮細胞の分化・増殖・維持の制御に重要な役割を担っている。p63KOマウスは消化管粘膜に障害を来すため長期生存不能である。今回、申請者らはp63 conditional knockoutマウスを作成し、飼育、繁殖させることに成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

バレット食道腺癌は本邦において増加傾向にあることが報告されており、実験モデルの確立が喫緊の課題となっている。p63遺伝子欠損はバレット食道腺癌の発達に重要な因子であることが報告されているものの、これまで長期生存可能な動物モデルは存在しなかった。したがって、本研究でp63cKOマウスの作成に成功したことは、病態解明や治療薬の開発の基盤となり得るため学術的にも社会的にも意義深いと考える。