| 研究課題/領域番号 |
21K08795
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
小嶋 克彦 信州大学, 学術研究院医学系, 講師 (80345743)
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| 研究分担者 |
竹下 敏一 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (60212023)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | S100A10 / 胆管癌 / 転移 / 腫瘍微小環境 / 細胞骨格 / 転移浸潤 / ナノボディ / 細胞遊走 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胆管癌幹細胞にて発現亢進している分子としてS100A10を我々は発見した。次いで、同遺伝子産物が「造腫瘍性」とともに胆管癌の「細胞運動能」獲得に寄与することを見出している。そこで本研究では、①胆管癌のin vivoでの「浸潤転移」におけるS100A10の役割②浸潤転移に先立つ上皮間葉転換におけるS100A10の関与③分泌型S100A10が腫瘍微小環境に与える影響④S100A10を標的としたがん治療法の開発の可能性の４点に焦点を当てる。これらのアプローチによりS100A10による胆管癌悪性化に関する研究を展開し、胆管癌の革新的治療に資する基盤を構築する。
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| 研究成果の概要 |
胆管癌細胞に発現するS100A10のノックアウトが導く細胞遊走能の低下の要因のひとつとして上皮間葉転換（EMT)マーカーであるビメンチンの発現低下を見出している。しかし、他のEMTマーカーの発現変化は見られず、S100A10がビメンチンおよびアクチン骨格の細胞内動態に機械的に介在する役割を持つと考えられた。S100A10に対する低分子阻害剤やスクリーニングにより得たVHH抗体の細胞内導入により、細胞遊走能の低下やアクチン骨格異常がノックアウト実験同様に再現され、ビメンチンの凝集による機能不全が観察された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
最も治療抵抗性、予後不良を示す癌腫である胆管癌の悪性形質のひとつである「浸潤転移」に関する解析は乳癌や大腸癌と比較して不十分であった。本研究は、S100A10が細胞遊走につながる細胞骨格の細胞内動態を機械的に制御する重要な分子であることを明らかにした点で学術的意義を持つ。また、スクリーニングから得た抗S100A10-VHH抗体の胆管癌由来細胞内における発現が、細胞骨格異常を誘導し細胞遊走能を低下させることを見出した。この結果は、胆管癌の浸潤転移を抑制する分子標的薬につながるものと期待できる点で社会的意義を持つと考えている。
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