網羅的ctDNA変異解析モニタリングによる膵癌個別化集学的治療の開発

• 研究課題/領域番号: 21K08803
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 廣野 誠子 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60468288)
• 研究分担者: 北畑 裕司 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (00535338) ; 山上 裕機 和歌山県立医科大学, 医学部, 学長特命教員(特別顧問) (20191190) ; 川井 学 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40398459) ; 岡田 健一 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (50407988) ; 宮澤 基樹 和歌山県立医科大学, 医学部, 博士研究員 (90549734)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 膵癌 / ctDNA変異解析 / 化学療法

研究開始時の研究の概要

膵癌患者の生存期間延長には、術前治療・外科的切除・術後補助療法による集学的治療が必須であり、術前治療の効果判定と切除後再発の早期診断が重要である。本研究は、膵癌患者を対象に、原発・転移巣から血中に循環するctDNA変異解析をモニタリングすることにより、①術前治療としてのGEM・nab-PTX併用療法の効果予測と効果判定、②外科的切除後再発の早期診断を行うことを目的とする。本研究では、膵癌患者の血漿から抽出したcell-free DNAを用いて、癌特異的に変異を認める197遺伝子の標的領域の変異を高感度に検出できるCAPP-Seqにより、ctDNA変異頻度を定量化する革新的な独自の方法で行う。

研究成果の概要

GEM・nab-PTX併用療法による術前化学療法後に外科的切除を行った膵癌症例28例を対象に、術前治療前、治療後、手術後に血液を採取し、ctDNA変異解析のモニタリングを行った結果、術前治療前と後にctDNAを検出した症例と検出しなかった症例で生存期間に差は認めなかったが、手術後にctDNAを検出した症例は有意に生存期間は不良であったことから、膵癌の予後を規定する因子として術後ctDNA変異の評価が最も有用であった。
術後3ヶ月毎のctDNA変異解析のモニタリングにより再発症例13例中8例で画像よりも早期にctDNA変異を検出し、ctDNA変異解析が術後再発の早期診断に有用であることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、膵癌患者の長期生存には、術前化学療法後に外科的切除を施行し、さらに術後補助療法を行う集学的治療が必須で、上記で示したように膵癌治療中にctDNA変異解析をモニタリングすることで治療効果の評価が可能であることがわかった。今後さらなる症例数の蓄積と生存期間の観察期間の延長による解析が必要であるが、本研究の成果は、膵癌患者の長期生存に大いに貢献できると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Is multidisciplinary treatment effective for invasive intraductal papillary mucinous carcinoma? (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirono S, Higuchi R, Honda G, Nara S, Esaki M, Gotohda N, Takami H, Unno M, Sugiura T, Ohtsuka M, Shimizu Y, et al.
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg 巻: - 号: 5 ページ: 845-859
  • DOI: 10.1002/ags3.12790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Surgical Intervention After Lenvatinib Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma (2024)
  • 著者名/発表者名: OKUNO MASAYUKI、HATANO ETSURO、TADA MASAHARU、NISHIMURA TAKASHI、OKAMOTO TOMOHIRO、SUEOKA HIDEAKI、IIDA KENJIRO、NAKAMURA IKUO、IIJIMA HIROKO、HIRONO SEIKO
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 44 号: 4 ページ: 1727-1737
  • DOI: 10.21873/anticanres.16972
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multi-institutional randomized phase III study comparing minimally invasive distal pancreatectomy versus open distal pancreatectomy for pancreatic cancer; Japan Clinical Oncology Group study JCOG2202 (LAPAN study) (2024)
  • 著者名/発表者名: Ikenaga N, Hashimoto T, Mizusawa J, Kitabayashi R, Sano Y, Fukuda H, Nakata K, Shibuya K, Kitahata Y, Takada M, Kamei K, Kurahara H, Ban D, Kobayashi S, Nagano H, Imamura H, Unno M, Takahashi A, Yagi S, Wada H, Shirakawa H, Yamamoto N, Hirono S, et al.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 24(1) 号: 1 ページ: 231-231
  • DOI: 10.1186/s12885-024-11957-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subcutaneous emphysema associated with laparoscopic or robotic abdominal surgery: a retrospective single-center study (2024)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Kataoka K, Takenaka Y, Beppu N, Tsukasaki Y, Kohno K, Tsubamoto H, Shinohara H, Hirono S, Yamamoto S, Ikeuchi H, Ikeda M.
  • 雑誌名: Surg Endosc 巻: 38(4) 号: 4 ページ: 1969-1975
  • DOI: 10.1007/s00464-024-10701-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiographic duodenal invasion is associated with poor prognosis and early recurrence in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Motoki、Hirono Seiko、Kawai Manabu、Okada Ken-ichi、Kitahata Yuji、Motobayashi Hideki、Sato Masatoshi、Yoshimura Tomohiro、Ueno Masaki、Hayami Shinya、Miyamoto Atsushi、Shimizu Atsushi、Yamaue Hiroki
  • 雑誌名: European Journal of Surgical Oncology 巻: 49 号: 10 ページ: 106960-106960
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2023.06.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] A comparative study between computed tomography and endoscopic ultrasound in the detection of a mural nodule in intraductal papillary mucinous neoplasm -Multicenter observational study in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Kin T, Shimizu Y, Hijioka S, Hara K, Katanuma A, Nakamura M, Yamada R, Itoi T, Ueki T, Masamune A, Hirono S, Koshita S, Hanada K, Kamata K, Yanagisawa A, Takeyama Y.
  • 雑誌名: Pancreatology 巻: 23(5) 号: 5 ページ: 550-555
  • DOI: 10.1016/j.pan.2023.05.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy Inhibition Increased Sensitivity of Pancreatic Cancer Cells to Carbon Ion Radiotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Sudo M, Tsutsui H, Hayashi S, Yasuda K, Mitani K, Iwami N, Anzai M, Tsubouchi T, Ishida M, Satoi S, Kanai T, Hirono S, Hatano E, Fujimoto J.
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem 巻: 57(4) 号: 4 ページ: 212-225
  • DOI: 10.33594/000000639
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and safety of neoadjuvant nab-paclitaxel plus gemcitabine therapy in patients with borderline resectable pancreatic cancer: A multicenter single-arm phase II study (NAC-GA trial). (2023)
  • 著者名/発表者名: Okada Ken‐ichi、Hirono Seiko、Kawai Manabu、Yamaue Hiroki、et al.
  • 雑誌名: Annals of Gastroenterological Surgery 巻: 7 号: 6 ページ: 997-1008
  • DOI: 10.1002/ags3.12712
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is preoperative pancreatic juice cytology useful for determining therapeutic strategies for patients with intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas? (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Rintaro,Ueki Toshiharu,Shimizu Yasuhiro,Hijioka Susumu,Nakamura Masafumi、Kitano Masayuki、Hara Kazuo、Masamune Atsushi、Kin Toshifumi、Hanada Keiji、Koshita Shinsuke、Yamada Reiko、Takenaka Mamoru、Itoi Takao、Yanagisawa Akio、Otuka Takao、Hirono Seiko、Kanno Atsushi、Ideno Noboru、Kuwahara Takamichi、et al.
  • 雑誌名: Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences 巻: 31 号: 3 ページ: 183-192
  • DOI: 10.1002/jhbp.1394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocol of the RACB study: a multicenter, single-arm, prospective study to evaluate the efficacy of resection of initially unresectable hepatocellular carcinoma with atezolizumab combined with bevacizumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Okuno M, Ishii T, Ichida A, Soyama A, Takemura N, Hirono S, Eguchi S, Hasegawa K, Sasaki Y, Uemura K, Kokudo N, Hatano E.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 23(1) 号: 1 ページ: 780-780
  • DOI: 10.1186/s12885-023-11302-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of Abdominal Lymph Node Metastasis from Pancreatic Neuroendocrine Tumor by Somatostatin Receptor Scintigraphy: Comparison with Somatostatin Receptor Type 2 Immunostaining (2023)
  • 著者名/発表者名: Kitajima K, Shiomi H, Kihara T, Hirono S, Nakano R, Okamoto T, Yagi C, Eda H, Matsuda K, Hatano M, Yoshida M, Kono H, Hirota S, Minami T, Yamakado K.
  • 雑誌名: Case Rep Oncol 巻: 16(1) ページ: 537-543
  • DOI: 10.1159/000531572
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Features of T1 pancreatic cancer and validation of the eighth edition AJCC staging system definition using a Korean-Japanese joint cohort and the SEER database (2023)
  • 著者名/発表者名: Kwon W, Heo JS, Han IW, Kang CM, Hwang HK, Kim SC, Park SJ, Yoon YS, Kim YH, Lim CS, Lee SY, Park T, Takami H, Watanabe N, Shimizu Y, Okuno M, Yamaue H, Kawai M, Hirono S, Nagakawa Y, Osakabe H, Sugiura T, Toyama H, Ohtsuka M, Unno M, Endo I, Kitago M, Jang JY.
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci 巻: - 号: 9 ページ: 1129-1140
  • DOI: 10.1002/jhbp.1316
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Radiological Shape of the Tumor Predicts Progression and Survival in Resected Extrahepatic Cholangiocarcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okada KI, Kawai M, Hirono S, Miyazawa M, Kitahata Y, Ueno M, Hayami S, Ikoma A, Sonomura T, Wan K, Shimokawa T, Yamaue H.
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg 巻: - 号: 6 ページ: 1113-1121
  • DOI: 10.1007/s11605-023-05614-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Supervised Exercise Therapy and Adjuvant Chemotherapy for Pancreatic Cancer: A Prospective, Single-Arm, Phase II Open-Label, Nonrandomized, Historically Controlled Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada KI, Kouda K, Kawai M, Hirono, S, Miyazawa M, Kitahata Y, Kawanishi M, Natsume Y, Wan K, Yamaue, H.
  • 雑誌名: Journal of the American College of Surgeons 巻: 235 号: 6 ページ: 848-858
  • DOI: 10.1097/xcs.0000000000000408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive drain fluid culture on postoperative day 1 predicts clinically relevant pancreatic fistula in early drain removal with higher drain fluid amylase after pancreaticoduodenectomy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Okada KI, Miyazawa M, Kitahata Y, Motobayashi H, Ueno M, Hayami S, Miyamoto A, Hirono S, Yamaue H
  • 雑誌名: Surgery 巻: 173 号: 2 ページ: 511-520
  • DOI: 10.1016/j.surg.2022.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatectomy With Artery En-bloc Resection for Pancreatic Neck/Body Cancer: A Single-arm Pilot Study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada KI, Kawai M, Hirono S, Hayami S, Miyazawa M, Kitahata Y, Ueno M, Kobayashi R, Miyamoto A, Wada Y, Asamura S, Yamaue H.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 42 号: 1 ページ: 217-227
  • DOI: 10.21873/anticanres.15476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive Genomic Profiling of Neuroendocrine Carcinomas of the Gastrointestinal System (2022)
  • 著者名/発表者名: Yachida Shinichi、Totoki Yasushi、Noe Michael 、Nakatani Yoichiro、Horie Masafumi、Kawasaki Kenta、Nakamura Hiromi、Saito-Adachi Mihoko、Suzuki Masami、Takai Erina、Hama Natsuko、Higuchi Ryota、Hirono Seiko、Shiba Satoshi、Sato Toshiro、Kiyono Tohru、Shibata Tatsuhiro、他25名
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: 12 号: 3 ページ: 692-711
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-21-0669
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Circulating Tumor DNA as a Potential Prognostic Marker in Patients with Borderline-Resectable Pancreatic Cancer Undergoing Neoadjuvant Chemotherapy Followed by Pancreatectomy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitahata Y, Kawai M, Hirono S, Okada KI, Miyazawa M, Motobayashi H, Ueno M, Hayami S, Miyamoto A, Yamaue H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 29 号: 3 ページ: 1596-1605
  • DOI: 10.1245/s10434-021-10985-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Liquid biopsyが解き明かす膵癌における至適術式． (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣野誠子，山上裕機．
  • 雑誌名: 胆と膵 巻: 43 ページ: 67-70
• [雑誌論文] Complete circumferential lymphadenectomy around the superior mesenteric artery with preservation of nerve plexus reduces locoregional recurrence after pancreatoduodenectomy for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirono S, Kawai M, Okada KI, Miyazawa M, Kitahata Y, Kobayashi R, Hayami S, Ueno M, Yamaue H.
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol. 巻: 47 号: 10 ページ: 2586-2594
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2021.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Radiographic Splenic Artery Involvement Is a Poor Prognostic Factor in Upfront Surgery for Patients with Resectable Pancreatic Body and Tail Cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Hirono S, Okada KI, Miyazawa M, Kitahata Y, Kobayashi R, Ueno M, Hayami S, Yamaue H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 28 号: 3 ページ: 1521-1532
  • DOI: 10.1245/s10434-020-08922-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advances in immunotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa M, Katsuda M, Kawai M, Hirono S, Okada KI, Kitahata Y, Yamaue H
  • 雑誌名: J Hepatobiliary Pancreat Sci 巻: 28 号: 5 ページ: 419-430
  • DOI: 10.1002/jhbp.944
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignant potential and specific characteristics of pure main duct type intraductal papillary mucinous neoplasm. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Hirono S, Kawai M, Okada KI, Miyazawa M, Kitahata Y, Ueno M, Hayami S, Kobayashi R, Yanagisawa A, Yamaue H
  • 雑誌名: Eur J Surg Oncol 巻: 48 号: 5 ページ: 1054-1061
  • DOI: 10.1016/j.ejso.2021.11.137
  • 査読あり
• [学会発表] Pancreas Surgery in Octogenarians (2024)
  • 著者名/発表者名: Seiko Hirono
  • 学会等名: HBP Surgery week 2024
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 膵癌術式に関する臨床試験 ーmesenteric approach vs. conventional approachー (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣野誠子
  • 学会等名: 第54回日本膵臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] Invasive IPMCに対する術後補助療法の 有用性に関する後ろ向き観察研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 廣野誠子
  • 学会等名: 第54回日本膵臓学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 手術先行切除可能膵癌の再発危険因子からみた切除可能膵癌の治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 廣野誠子、川井 学、岡田健一、宮澤基樹、北畑裕司、小林良平、速水晋也、宮本 篤、尾島敏康、勝田将裕、上野昌樹、山上裕機
  • 学会等名: 第122回日本外科学会総会
• [学会発表] Surgical indication and optimal postoperative surveillance for IPMN. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirono S., and Yamaue H
  • 学会等名: The Asian-Pacific Hepato-Pancreato-Biliary Association (A-PHPBA) 2021 Bali Virtual Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Risk factors of recurrence after up-front pancreatoduodenectomy for resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirono S., Kawai M., Okada KI., Miyazawa M., Kitahata Y., Kobayashi R., Hayami S., Ueno M., and Yamaue H
  • 学会等名: International Association of Surgeons, Gastroenterologists, and Oncologists (IASGO) 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Total mesopancreas excision with artery first approach for the treatment of pancreatic head cancer. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirono S., and Yamaue H
  • 学会等名: The 4th International Advanced Liver & Pancreas Surgery Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 再発危険因子からみた切除可能膵癌の治療戦略． (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣野誠子，川井 学，岡田健一，宮澤基樹，北畑裕司，上野昌樹，速水晋也，小林良平，宮本 篤，尾島敏康，勝田将裕，山上裕機．
  • 学会等名: 第59回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Pancreatic division at neck reduces pancreatic fistula after laparoscopic distal pancreatectomy compared to at body. (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣野誠子，川井 学，岡田健一，宮澤基樹，北畑裕司，小林良平，早田啓治，速水晋也，上野昌樹，山上裕機．
  • 学会等名: Japanese Digestive Disease Week (JDDW) 2021
• [学会発表] 手術先行切除可能膵癌の再発危険因子からみた切除可能膵癌の治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣野誠子，川井 学，岡田健一，宮澤基樹，北畑裕司，上野昌樹，速水晋也，宮本 篤，小林良平，尾島敏康，勝田将裕，山上裕機
  • 学会等名: 第83回日本臨床外科学会総会
• [学会発表] Invasive IPMCに対する術後補助療法の有用性に関する後ろ向き観察研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣野誠子
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会．東京（web参加），2021. 9
  • 招待講演
• [学会発表] 手術先行切除可能膵頭癌の再発危険因子からみた切除可能膵癌の治療戦略． (2021)
  • 著者名/発表者名: 廣野誠子，川井 学，岡田健一，宮澤基樹，北畑裕司，小林良平，速水晋也，宮本 篤，上野昌樹，山上裕機．
  • 学会等名: 第52回日本膵臓学会大会