| 研究課題/領域番号 |
21K08898
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55040:呼吸器外科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
佐藤 雅昭 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00623109)
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| 研究分担者 |
漆山 博和 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20725303)
寺崎 泰弘 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50332870)
寺島 裕也 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (90538729)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2023年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円)
2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2021年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
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| キーワード | 肺移植 / 急性拒絶反応 / ケモカイン / マクロファージ / 拒絶 / 拒絶反応 / 慢性拒絶 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肺移植後の慢性拒絶は，肺移植患者の長期生存を妨げる最大の要因であり、慢性炎症から線維化に至る過程の制御が重要である．
本研究では慢性拒絶を起こした組織内に多く浸潤し、その役割が十分わかっていないマクロファージに着目して次の研究を進める：①肺移植後慢性拒絶患者、類似病態を呈する骨髄移植後肺慢性GVHD患者の剖検検体・再肺移植時の摘出肺検体を用いた観察研究．②ラット肺移植慢性拒絶モデルを用いた炎症・線維化の過程におけるマクロファージの浸潤に関連する因子の観察．③マクロファージの遊走活性化に関わるCCR2,CCR5の細胞内ドメインに結合するFROUNTの阻害薬のラットモデルにおける効果の研究．
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| 研究実績の概要 |
マクロファージは移植後の肺拒絶反応の一因となりうるが、抗アルコール薬であるDisulfiram (DSF) は、抗炎症作用があり、マクロファージの走化性活性を制御することが知られている。今回の研究では、肺移植後の急性拒絶反応の抑制における DSF の有効性を研究し、その成果をTransplantation International に発表した（Yoshiyasu N, Matsuki R, Sato M, et al. Disulfiram, an Anti-alcoholic Drug, Targets Macrophages and Attenuates Acute Rejection in Rat Lung Allografts. Transpl Int. 2024 Apr 8;37:12556.）
Fisher 344 ラットからLewis ラットへの同所性左肺移植 (軽微な組織適合性抗原不一致移植) を施し、 DSF (0.75 mg/h) 単独療法または対照として溶媒のみを 7 日間皮下投与した (n = 10/グループ)。移植後の免疫抑制剤は投与しなかった。移植後 7 日目に、急性拒絶反応の程度、CD68、CD3、または CD79a 陽性の免疫細胞の浸潤、移植片におけるケモカインと炎症性サイトカインの遺伝子発現を評価した。 DSF治療群のリンパ性細気管支炎は対照群よりも有意に軽度で、気管支周囲領域へのCD68 +またはCD3 +細胞の浸潤レベルは、DSFでは対照群よりも有意に低かった。移植片におけるCCL2 およびIL-6 mRNA の発現は、対照群よりも DSF で低かった。DSF は、末梢気管支周囲のマクロファージ浸潤を軽減し、炎症誘発性サイトカインの発現を抑制することにより、肺移植後の急性拒絶反応を軽減する可能性が示唆された。
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