SOCS由来ペプチドと血液脳関門透過性増強による脂肪由来幹細胞を用いた再生医療

• 研究課題/領域番号: 21K09134
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56010:脳神経外科学関連
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 菅野 洋 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (40244496)
• 研究分担者: 村田 英俊 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (40398524)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 脂肪由来幹細胞 / SOCS蛋白 / 神経再生医療 / BCボックスモチーフ / 脳梗塞 / 脊髄損傷 / 脂肪組織由来幹細胞 / BC-box motif / 神経分化誘導 / 再生医療 / 脳血液関門 / 神経疾患

研究開始時の研究の概要

脂肪由来幹細胞(ADSC)は、低侵襲で大量に採取できるだけでなく、実際にADMSCsの静脈内投与により神経疾患の治療が行われているが、脳血液関門(BBB)を超えての脳内へ透過率は極めて低い。これに対して、本研究では体性幹細胞に対して神経分化誘導活性を示すSOCS6由来BC-boxペプチドとSOCS7由来BC-boxペプチドを導入後にADMSCsを神経疾患（脳梗塞/認知症, 脊髄症）モデル動物の静脈内あるいは髄腔内へ投与し、ADSCのBBB透過性増強処理を併用で、脳内への透過率が上昇し、神経疾患モデルラットの症状が更に改善するのかを明らかにする。

研究実績の概要

BC-box motifは、VHL蛋白やSOCS蛋白などが属するBC-box蛋白のelongin BCに結合する部位のアミノ酸シークエンスであるが、研究代表者らは2020年にSOCS6由来のBC-box motifがユビキチン・プロテアソーム系を介してGABA作動性ニューロンへ分化誘導し、SOCS6由来 BC-box motifペプチドを導入したラット皮膚由来間葉系幹細胞を脳梗塞モデルラットの線条体へ移植するとGABA作動性ニューロンへ分化し、空間認知能が改善することを報告した(Int J Mol Sci 2000)。また、2023年2月にはヒト脂肪由来間葉系幹細胞(ADMSCs)にSOCS7由来BC-box motif ペプチドを導入するとコリン作動性ニューロンに分化誘導されることを報告した（Int J Mol Sci 2023）。更に、2023年2月にSOCS蛋白とVHL蛋白の神経発生における役割に関する論文を発表した（Int　J Mol Sci 2023）。脂肪由来間葉系幹細胞(ADMSCs) は比較的低侵襲に大量に採取できるだけでなく、骨髄間葉系幹細胞と比較して多分化能に優れるとされている。実際、ADMSCsの静脈内投与により脳梗塞などの神経疾患 に対する治療は行われているが、脳血液関門(BBB)を超えての脳内へ移動率と生着率は極めて低く、その治療成績もわずかに有意というレベルである。これに対して、本研究ではSOCS6 あるいはSOCS7由来のBC-box motifペプチドを導入後にADMSCsを神経疾患（脳梗塞/認知症, 脊髄症）モデル動物の動・静脈内あるいは髄腔内へ投与することにより、モデル動物の症状が改善するのかを明らかにすると同時に、ADMSCsのBBB透過性増強処理を併用した場合に脳内への透過率 と生着率が上昇し、症状が更に改善するのかを明らかにする。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上記に述べたように、研究代表者らは、研究課題に基づいた下記の２編の論文を発表した。
１）Kanno H, Matsumoto S, Yoshizumi T, Nakahara K, Kubo A, Fujii S, Ishizuka Y, Tanaka M, Ichihashi M, Murata H.　SOCS7-Derived BC-Box Motif Peptide Mediated Cholinergic Differentiation of Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells.　Int J Mol Sci. 2023;24(3):2786.
２）Kanno H, Matsumoto S, Yoshizumi T, Nakahara K, Kubo A, Murata H, Shuin T, U HS.　Role of SOCS and VHL Proteins in Neuronal Differentiation and Development.　Int J Mol Sci. 2023;24(4):3880.
現在、脂肪由来間葉系幹細胞の培養を継続して行っており、今後、まもなく動物実験を行う予定であり、研究はおおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

今後は、研究実績の概要に記載したように、脳梗塞モデルを作成して、脂肪由来間葉系幹細胞を動・静脈内、髄腔内に投与する方向で考えており、特に動脈内投与の場合は脳血液関門を開いた状況でマイクロカテーテルを脳梗塞領域は挿入して、脳梗塞の領域に注入したいと考えている。その結果、有意な結果が得られれば、臨床応用へもっていきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Role of SOCS and VHL Proteins in Neuronal Differentiation and Development (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanno Hiroshi、Matsumoto Shutaro、Yoshizumi Tetsuya、Nakahara Kimihiro、Kubo Atsuhiko、Murata Hidetoshi、Shuin Taro、U Hoi-Sang
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 4 ページ: 3880-3880
  • DOI: 10.3390/ijms24043880
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SOCS7-Derived BC-Box Motif Peptide Mediated Cholinergic Differentiation of Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Kanno Hiroshi、Matsumoto Shutaro、Yoshizumi Tetsuya、Nakahara Kimihiro、Shinonaga Masamichi、Kubo Atsuhiko、Fujii Satoshi、Ishizuka Yasuyuki、Tanaka Masaki、Ichihashi Masamitsu、Murata Hidetoshi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 3 ページ: 2786-2786
  • DOI: 10.3390/ijms24032786
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪組由来幹細胞のSOCS７ペプチドによるコリン作動性ニューロンへの分化誘導 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菅野 洋、中原公宏、善積哲也、篠永正道、久保篤彦、村田英俊、藤井聡、石塚保行、 田中勝喜、市橋正光
  • 学会等名: 第21回日本再生医療学会