| 研究課題/領域番号 |
21K09194
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 |
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研究代表者 |
斉野 織恵 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員 (90895111)
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| 研究分担者 |
小川 優子 公益財団法人神戸医療産業都市推進機構, その他部局等, 研究員 (00454497)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
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| キーワード | 慢性期脳梗塞 / 造血幹細胞 / 代謝関連遺伝子 / ヒト末梢血CD34陽性細胞 / 神経機能改善 / ゴルジ染色 / スパイン / 幹細胞移植 / 造血幹細胞治療 / 動脈内投与 / インタラクティブ・バイオフィードバック |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脳梗塞が完成して慢性期に移行すると、損傷した神経系が完全に失われることから機能回復は不可能と考えられてきた。そのため、脳梗塞治療の大半が急性期または亜急性期をターゲットにしており、慢性期脳梗塞に対する標準治療法は存在しない。申請者の研究グループでは、脳梗塞モデルマウスを使った基礎研究および亜急性期の脳梗塞患者における臨床試験を行い、造血幹細胞移植により脳血管の再生と併せて神経機能の回復が促進されることを報告してきた。本研究では、申請者らがこれまでに得た数々の知見を基に、造血幹細胞を用いた慢性期脳梗塞に対する新たな治療法の開発を行う。
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| 研究実績の概要 |
前年度は、静脈内投与と比べ動脈内投与は治療効果が大きいこと、脳内代謝関連遺伝子のｑＰＣＲ解析により、障害側だけでなく健常側の大脳皮質においてもエネルギー代謝に変化が生じていることを明らかにした。一方で治療メカニズムに関しては明らかではない。我々は、急性期脳梗塞に対する造血幹細胞移植のメカニズムは、ギャップ結合を介した造血幹細胞から障害を受けた血管内皮細胞へのエネルギー源供与による代謝亢進であることを明らかにしている（Taura et al. Stroke. 2020）。今年度は、慢性期治療の治療メカニズムを明らかにする目的で実験を行った。
慢性期治療でも急性期同様、ギャップ結合を介した物質供与が行われているか検証した。５週齢SCIDマウスの中大脳脈閉塞モデルマウス作成４週後、低分子蛍光物質（BCECF）を封入した造血幹細胞１×10^5個を左頸動脈内に投与し、10分後の脳組織染色を行った結果、蛍光物質が障害側及び健常側の血管内皮細胞・血管内皮細胞外へ到達していた。以上より、ギャップ結合を介して造血幹細胞から障害側及び健常側の血管・血管外へ物質が移行することが明らかになった。この結果から、慢性期治療では急性期同様、造血幹細胞から血管内皮細胞内・外へのギャップ結合を介した何らかのエネルギー源の供与があり、その結果、代謝変化が生じていると考えられた。
さらに、慢性期治療後の神経機能改善に関し、神経細胞の変化が生じているか検証した。上記同様の脳梗塞モデルマウス作成４週後、造血幹細胞１×10^5個を左頸動脈内に投与し、投与10週後、脳組織のゴルジ染色を行った結果、両側大脳皮質において神経細胞のスパイン数の増加が観察された。以上より、慢性期治療後の神経細胞変化が神経機能改善につながっていることが考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初予定していた、慢性期脳梗塞治療のメカニズムの一端を明らかにするこができ、さらにこのデータに関して学会にて発表することができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究で、慢性期脳梗塞治療では、障害側および健常側の脳内エネルギー代謝の変化が生じることで神経細胞が変化し、神経機能改善につながることが明らかになった。ただ、我々は神経活動には脳の微小血管構造が正常に保たれていることが必須であると考えている。今後は、治療後の脳血管構造の変化について検討する。
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