| 研究課題/領域番号 |
21K09426
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56030:泌尿器科学関連
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| 研究機関 | 広島大学 |
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研究代表者 |
武本 健士郎 広島大学, 病院(医), 医科診療医 (70887124)
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| 研究分担者 |
小畠 浩平 広島大学, 病院(医), 助教 (10749998)
亭島 淳 広島大学, 医系科学研究科(医), 専門研究員 (20397962)
池田 健一郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (50624863)
神沼 修 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (80342921)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 腎細胞癌 / 酸化ストレス / 腫瘍活性 / 炎症 / 上皮間葉系移行 / 薬剤抵抗性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
応募者らは血清炎症マーカー高値を呈する転移性腎細胞癌患者では抗PD-1抗体療法の治療効果が低下する事を報告したが、その分子機構は不明であった。そこで、炎症における酸化ストレスに着目し、公共データベースを用いた解析を行ったところ、BACH1の高発現が治療奏効率を有意に低下させる事を発見した。BACH1は抗酸化酵素の発現を抑制的に制御することから、その発現が転移性腎細胞癌における炎症と抗PD-1抗体抵抗性を結びつける重要な要素であると考えた。本研究は腎細胞癌における炎症の背景因子としてのBACH1の機能解析および、抗PD-1抗体療法に対する抵抗性獲得機序の解明を目的とする。
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| 研究成果の概要 |
本研究では、淡明細胞型腎細胞癌において代表的な酸化ストレス応答因子(OSR)であるBACH1の役割を明らかにした。BACH1は、腎摘除術を受けた患者の予後不良因子であり、腎癌細胞株の浸潤能および遊走能に関与していた。さらに、マウスモデルにおいてはBACH1は、EMT関連遺伝子の活性化を伴い、生体での腫瘍の増殖能亢進に寄与していた。炎症反応、血管新生、mTORシグナル伝達など、OSRに関連する経路関与が、BACH1ノックダウン細胞株のRNAシーケンスによってさらに明らかになった。以上のことからOSRの促進を介した腎細胞癌の腫瘍活性亢進においてBACH1が重要な役割を担っていることが示唆された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
さまざまな悪性腫瘍の中でも、特に腎細胞癌は炎症との深い関連が古くから指摘されているが、炎症は生体内で非特異的な反応であり、定量評価困難である。一方で、炎症により誘導される活性酸素種(ROS)が酸化ストレスを誘発することから、酸化ストレスが炎症における定量評価可能なメディエーターと見做すことができる。そこで、我々は代表的な酸化ストレス関連転写因子であるBACH1に着目し、腎細胞癌における分子機能解析を行った。その結果、BACH1が腎細胞癌の浸潤能、遊走能を制御していることを世界で初めて報告した。
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