漢方を用いた妊娠高血圧症候群を対象にしたDrug repositioning研究

• 研究課題/領域番号: 21K09447
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 味村 和哉 大阪大学, 医学部附属病院, 特任准教授(常勤) (50437422)
• 研究分担者: 冨松 拓治 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教授 (30346209) ; 遠藤 誠之 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30644794) ; 中村 仁美 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (80467571)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 妊娠高血圧症候群（HDP） / 血管新生因子 / Placental growth factor / 漢方薬 / Drug repositioning / Placental growth factor / placental grouth factor

研究開始時の研究の概要

妊娠高血圧症候群（HDP）の薬剤治療として、PlGF（placental growth factor）を増加させる薬剤をDrug repositioningの手法を用いて探索する。本研究では、漢方薬ライブラリーを用い、in-vitro検討において胎盤・血管内皮両方からPlGF発現を促進する薬剤をスクリーニングし、その後in-vivoで検討を行う。さらに今回は効果のある漢方に共通する生薬を抽出することで、より効果の高い生薬の組み合わせを導き出す。

研究成果の概要

本研究では妊娠高血圧症候群（HDP）の発症機序に着目し、漢方薬ライブラリーを用いin-vitro検討において胎盤・血管内皮からPlGF（placental growth factor）発現を促進する薬剤をスクリーニングし、胎盤・血管内皮両方からPlGF発現を促進する薬剤を見出し報告した。現在マウスの妊娠高血圧症モデルを用いて妊娠帰結についての評価を行っている。上記検討により、至適投薬量や投与時期・期間についても、検討を行う。さらに効果のある漢方に共通する生薬を抽出することで、より効果の高い生薬の組み合わせを探索中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

妊娠高血圧症候群の中でも妊娠高血圧腎症は胎児・母体死亡の主な原因となり全妊娠の5-8%に発症し分娩の高年化に伴い増加している。日本における妊娠高血圧症候群はHypertensive Disorders of Pregnancy（HDP）と改名され、決して軽症な病態はなく直ぐに治療に取り掛かるべき疾患だという啓発が進んでいる。未だ治療は分娩のみで薬物療法は確立していない。母体・胎児健康の為にも治療薬開発に寄与する事は現在の周産期医学において非常に重要である。日本での臨床使用経験も長い安全性の高い漢方薬からDrug repositioningの手法を用いて新たな薬剤を見いだせれば非常に意義深い。

研究成果

• [雑誌論文] Severe hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet syndrome requiring differentiation of thrombotic microangiopathy: Four cases from a nationwide survey in Japan (2024)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Reina、Mimura Kazuya、Matsuyama Tatsuya、Kawanishi Yoko、Nakamura Hitomi、Tomimatsu Takuji、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: - 号: 7 ページ: 1258-1262
  • DOI: 10.1111/jog.15949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pregnancy outcomes in patients with IgA vasculitis with nephropathy (Henoch–Schönlein purpura nephritis) and those with IgA nephropathy: Childhood purpura nephritis is high risk for preeclampsia (2023)
  • 著者名/発表者名: Mimura Kazuya、Kawanishi Yoko、Toda Aska、Miyake Tatsuya、Hiramatsu Kosuke、Kimura Toshihiro、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Hypertension Research in Pregnancy 巻: 11 号: 2 ページ: 17-24
  • DOI: 10.14390/jsshp.HRP2022-014
  • ISSN: 2187-5987, 2187-9931
  • 年月日: 2023-05-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A multicenter prospective study of home blood pressure measurement (HBPM) during pregnancy in Japanese women (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yoshikatsu、Matsubara Keiichi、Watanabe Kazushi、Tanaka Kanji、Yamamoto Tamao、Nohira Tomoyoshi、Mimura Kazuya、Suzuki Hirotada、Hamada Fumiaki、Makino Shintarou、Koide Keiko、Nishizawa Haruki、Naruse Katsuhiko、Mikami Yukiko、Kawabata Ikuno、Yoshimatsu Jun、Suzuki Kohta、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 号: 10 ページ: 1563-1574
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00992-3
• [雑誌論文] Exponential increase of the gestational-age-specific incidence of preeclampsia onset (COPE study): a multicenter retrospective cohort study in women with maternal check-ups at <20 weeks of gestation in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Ohkuchi Akihide、Suzuki Hirotada、Matsubara Keiichi、Watanabe Kazushi、Saitou Takuya、Oda Hideyuki、Obata Soichiro、Kondo Shinya、Noda Kiyoshi、Miyoshi Junya、Ikenoue Satoru、Nomiyama Makoto、Seki Hiroyuki、Sukegawa Sachi、Ichigo Satoshi、Ando Hirofumi、Mimura Kazuya、Saito Shigeru
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 号: 11 ページ: 1679-1689
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01013-z
• [雑誌論文] Prevalence of chronic hypertension and white coat hypertension in women presenting with at least one hypertension level ontwo to three consecutive measurements in a clinical setting at <20 weeks of gestation (JP-WCH1 study): A multicenter prospective cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirashima, C., Mimura, K., Ohmaru-Nakanishi, T., Kotera, K., Takahashi, K., Saito, S., Seki, H., Watanabe, K., Naruse, K., Makino, S., Metoki, H., Matsubara, S., Ichihara, A.Ohkuchi, A.
  • 雑誌名: Hypertens Res Pregnancy 巻: 10 ページ: 101-107
• [雑誌論文] Maternal and perinatal outcomes according to blood pressure levels for prehyp ertension: A review and meta-analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Takagi, K., Matsubara, K., Mito, A., Kawasaki, K., Nanjo, S., Mimura, K., Bokuda, K., Makino, S., Nakamoto, O., Ichihara, A.Seki, H.
  • 雑誌名: Hypertension Research in pregnancy 巻: 10 ページ: 29-39
• [雑誌論文] A Review of the Best Practice Guide 2021 for the Diagnosis and Management of Hypertensive Disorders of Pregnancy (HDP) (2022)
  • 著者名/発表者名: Takagi, K., Nakamoto, O., Watanabe, K., Tanaka, K., Matsubara, K., Kawabata, I., Iriyama, T., Koide, K., Kondoh, E., Suzuki, H., Takahashi, N., Makino, S., Mimura, K., Mito, A., Takeda, J., Yamasaki, M., Saito, S., Ichihara, A.Seki, H
  • 雑誌名: Hypertension Research in pregnancy 巻: 10 ページ: 57-73
• [雑誌論文] Atypical preeclampsia before 20 weeks of gestation with multicystic placenta, hyperreactio luteinalis, and elevated sFlt-1/PlGF ratio as manifestations of fetal triploidy: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayashida Harue、Nakamura Koji、Ukon Koto、Sato Kazuaki、Mimura Kazuya、Kakuda Mamoru、Toda Aska、Miyake Tatsuya、Hiramatsu Kosuke、Kimura Toshihiro、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Case Reports in Women's Health 巻: 33 ページ: e00379-e00379
  • DOI: 10.1016/j.crwh.2021.e00379
• [雑誌論文] Atypical preeclampsia without underlying disease and elevated sFlt-1/PlGF ratio (2022)
  • 著者名/発表者名: Mimura Kazuya、Tomimatsu Takuji、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 48 号: 2 ページ: 471-476
  • DOI: 10.1111/jog.15117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 妊娠34～36週での非重症HDP 早期誘発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 味村和哉
  • 雑誌名: 東京医学社 周産期医学 巻: 52 ページ: 1752-1755
• [雑誌論文] The association of endometriosis with placenta previa and postpartum hemorrhage: a systematic review and meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Shinya、Nagase Yoshikazu、Ueda Yutaka、Lee Misooja、Matsuzaki Satoko、Maeda Michihide、Takiuchi Tsuyoshi、Kakigano Aiko、Mimura Kazuya、Endo Masayuki、Tomimatsu Takuji、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: American Journal of Obstetrics &amp; Gynecology MFM 巻: 3 号: 5 ページ: 100417-100417
  • DOI: 10.1016/j.ajogmf.2021.100417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Placenta previa with posterior extrauterine adhesion: clinical features and management practice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagase Yoshikazu、Matsuzaki Shinya、Endo Masayuki、Hara Takeya、Okada Aiko、Mimura Kazuya、Hiramatsu Kosuke、Kakigano Aiko、Nakatsuka Erika、Miyake Tatsuya、Takiuchi Tsuyoshi、Ueda Yutaka、Tomimatsu Takuji、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: BMC Surgery 巻: 21 号: 1 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1186/s12893-020-01027-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A systematic review and meta-analysis of obstetric and maternal outcomes after prior uterine artery embolization (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Shinya、Lee Misooja、Nagase Yoshikazu、Jitsumori Mariko、Matsuzaki Satoko、Maeda Michihide、Takiuchi Tsuyoshi、Kakigano Aiko、Mimura Kazuya、Ueda Yutaka、Tomimatsu Takuji、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 16914-16914
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96273-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complement activation by an angiogenic imbalance leads to systemic vascular endothelial dysfunction: A new proposal for the pathophysiology of preeclampsia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama T, Tomimatsu T, Mimura K, Yagi K, Kawanishi Y, Kakigano A, Nakamura H, Endo M, Kimura T.
  • 雑誌名: J Reprod Immunol 巻: 145 ページ: 103322-103322
  • DOI: 10.1016/j.jri.2021.103322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The RPOC long axis is a simple indicator for predicting the need of invasive strategies for secondary postpartum hemorrhage in either post-abortion or post-partum women: a retrospective case control study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Mariya、Nakagawa Satoshi、Kawanishi Yoko、Masuda Tatsuo、Maenaka Takahide、Toda Aska、Miyake Tatsuya、Hiramatsu Kosuke、Miyoshi Ai、Mimura Kazuya、Kimura Toshihiro、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: BMC Pregnancy and Childbirth 巻: 21 号: 1 ページ: 653-653
  • DOI: 10.1186/s12884-021-04083-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atypical preeclampsia with systemic lupus erythematosus and elevated soluble fms‐like tyrosine kinase 1/placental growth factor ratio (2021)
  • 著者名/発表者名: Mimura Kazuya、Tomimatsu Takuji、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 47 号: 12 ページ: 4461-4466
  • DOI: 10.1111/jog.15055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antenatal diagnosis of placenta accreta spectrum after in vitro fertilization-embryo transfer: a systematic review and meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Shinya、Nagase Yoshikazu、Takiuchi Tsuyoshi、Kakigano Aiko、Mimura Kazuya、Lee Misooja、Matsuzaki Satoko、Ueda Yutaka、Tomimatsu Takuji、Endo Masayuki、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9205-9205
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88551-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reply to the letter to the editor: Conservative management for adherent placenta after live birth in angular or interstitial pregnancies: A new entity “angular placenta attachment” (2021)
  • 著者名/発表者名: Mimura Kazuya
  • 雑誌名: Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology 巻: 60 号: 3 ページ: 584-584
  • DOI: 10.1016/j.tjog.2021.03.041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnosis, Management, and Therapy of Fetal Ovarian Cysts Detected by Prenatal Ultrasonography: A Report of 36 Cases and Literature Review (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara Takeya、Mimura Kazuya、Endo Masayuki、Fujii Makoto、Matsuyama Tatsuya、Yagi Kazunobu、Kawanishi Yoko、Tomimatsu Takuji、Kimura Tadashi
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 11 号: 12 ページ: 2224-2224
  • DOI: 10.3390/diagnostics11122224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 【シンポジウム】「妊娠高血圧症候群の管理（産科的な立場から）：HDPの診療指針2021・日産婦GL2023のポイントと今後の改定に向けて」 (2024)
  • 著者名/発表者名: 味村 和哉
  • 学会等名: 第33回腎と妊娠研究会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Global panel on Clinical Challenges in Preeclampsia (2023)
  • 著者名/発表者名: Mimura K
  • 学会等名: ISSHP WORLD CONGRESS 2023.
  • 国際学会
• [学会発表] Severe preeclampsia and HELLP syndrome requiring plasmapheresis or dialysis: National survey in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Mimura K, Komatsu R, Endo M, Kimura T
  • 学会等名: ISSHP WORLD CONGRESS 2023.
  • 国際学会
• [学会発表] History of IgA vasculitis with nephropathy (Henoch-Schonlein purpura nephritis) can be a strong risk factor for preeclampsia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Wakui N, Mimura K, Kin S, Funatsu E, Tabuse M, Machimura S, Komatsu R, Okada A, Namakura H, Endo M, Kimura T
  • 学会等名: ISSHP WORLD CONGRESS 2023.
  • 国際学会
• [学会発表] 【教育講演】妊娠関連TMAの診断・治療のポイント HELLP症候群と補体介在性TMA(aHUS) (2023)
  • 著者名/発表者名: 味村 和哉
  • 学会等名: 第75回中国四国産科婦人科総会ならびに学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠18週に発症した重症妊娠高血圧症候群を契機に発見された胎児3倍体の一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 林田はるえ, 中村幸司, 角田守, 三宅達也, 平松宏祐, 味村和哉, 遠藤誠之,木村正.
  • 学会等名: 第58回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [学会発表] PIGFに基づくHDPの治療戦略 (2021)
  • 著者名/発表者名: 味村和哉、冨松拓治、八木一暢、松山達也、中村仁美、木村正
  • 学会等名: 日本妊娠高血圧学会第41回学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] FGR症例に対する分娩誘発時のオキシトシン使用についての後方視的検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 祝 小百合、味村 和哉、遠藤 誠之、川西 陽子、三宅 達也、冨松 拓治、木村 正
  • 学会等名: 第145回近畿産科婦人科学会学術集会
• [学会発表] 当院における高安動脈炎合併妊娠8症例の周産期・新生児予後に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 手向 麻衣、三宅 達也、川西 陽子、前中 隆秀、平松 宏祐、味村 和哉、遠藤 誠之、木村 正
  • 学会等名: 第57回日本周産期・新生児医学会学術集会
• [学会発表] 計画分娩中に急激な凝固異常を合併するHELLP症候群を発症した1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 折出 唯志、川西 陽子、平松 宏裕、前中 隆秀、戸田 有朱香、三宅 達也、中村 幸司、味村 和哉、木村 敏啓、木村 正
  • 学会等名: 第144回日本周産期・新生児医学会総会ならびに学術集会
• [学会発表] 膀胱浸潤を疑う前置癒着胎盤に対する緊急帝王切開術の出血コントロールにREBOAが著効した1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 金光 麻衣、中村 幸司、川西 陽子、前中 隆秀、戸田 有朱香、三宅 達也、平松 宏祐、味村 和哉、木村 敏啓、遠藤 誠之、木村 正
  • 学会等名: 第144回日本周産期・新生児医学会総会ならびに学術集会
• [図書] 【産婦人科漢方医学-基礎と臨床のエビデンス-】基礎研究における漢方のエビデンス 妊娠高血圧腎症に対する当帰芍薬散の効果産 婦人科の実際(0558-4728) (2023.03) (2023)
  • 著者名/発表者名: 八木 一暢(堺市立病院機構堺市立総合医療センター 産婦人科), 味村 和哉
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 金原出版
• [図書] 【いま一番新しい妊娠高血圧症候群の助産ケア 妊娠中、分娩～産褥期、退院後の時期別におさえる生理学&ケーススタディ】《妊娠中》入院管理ペリネイタルケア(0910-8718) (2023.07) (2023)
  • 著者名/発表者名: 小松 伶奈(大阪大学 大学院医学系研究科産科学婦人科学教室), 味村 和哉
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: メディカ出版
• [図書] 周産期のガイドライン深掘りドリル200問 (2021)
  • 著者名/発表者名: 遠藤 誠之,味村 和哉 他
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: メディカ出版
  • ISBN: 9784840472883